浅析抗宫炎凝胶剂的成型制作工艺

　　前言

　　慢性宫颈炎相当于中医带下病的范畴，辩证分为湿热蕴结、湿毒蕴结、肝经湿热三型[1]。西医学认为，是病原体乘机侵入，致宫颈深部感染，或产褥期、经期不注意卫生，形成宫颈糜烂[2]。阴道有丰富的淋巴管和毛细血管，给药时患者疼痛刺激小，对于阴道炎、宫颈炎等特定疾病，是有效的药物释放部位。

　　药物置于阴道内通过阴道粘膜吸收，进入局部或全身血液循环达到局部或全身治疗的目的[3]。近年来，中医外治法在慢性宫颈炎的治疗中，取得了较好的临床效果[4]。抗宫炎凝胶剂是阴道用凝胶剂，用于治疗因慢性宫颈炎引起的湿热下注，赤白带下，宫颈糜烂，出血等症状[5，6]。由于慢性炎症长期刺激，还可造成外翻及囊肿等更深度症状[7]。凝胶剂能较长时间地与作用部位紧密黏附，有较好的生物相容性及生物黏附性，药物粘附在阴道粘膜上，从凝胶缓慢扩散到粘膜，制法简单，使用舒适[8-10]。抗宫炎凝胶剂采用阴道给药，避免了肝脏首过作用和胃肠道生理关卡效应，提高药物疗效，降低药物不良反应。凝胶剂的基质要有一定的塑性流变学性质，使制剂具有适宜的挤出性和涂展性能。本实验从卡波姆 940、羧甲基纤维素钠、明胶、西黄耆胶中筛选最适宜的基质，并以甘油为保湿剂，氢氧化钠为中和剂，氮酮为吸收促进剂，以外观性状打分和溶出度为考察指标，研究了抗宫炎凝胶剂的成型工艺。

　　1 材料与方法

　　1.1 实验材料

　　芦丁对照品（100080-200707）购自中国药品生物制品检定所；试剂均为分析纯。

　　1.2 基质的筛选

　　1.2.1 干浸膏的制备 将广东紫珠加 10 倍量 50 %的乙醇浸泡 24 h 后提取 3 次，每次 3 h；益母草加 10 倍量 95 %乙醇提取2 次，每次 1.5 h；乌药加 8 倍量 85 %乙醇提取 2 次，每次 1 h，三味药液分别滤过，合并滤液，浓缩成稠膏，减压干燥至干膏，即得三味药的干浸膏，混合均匀，备用。

　　1.2.2 基质的制备 凝胶剂的制备，通常是将高分子材料在溶剂中溶胀后，再加入药物及其他附加剂，使其充分溶胀和吸收药物[12]。水性凝胶剂基质一般有纤维素衍生物、卡波姆和西黄耆胶、明胶等。

　　羧甲基纤维素钠的处理：取羧甲基纤维素钠 10 g，加水 50mL，充分溶胀[13]。

　　明胶的处理：取明胶 10 g，加水 50 mL，充分溶胀。

　　西黄蓍胶的处理：取西黄蓍胶 5 g，加适量乙醇将其润湿，加水 50 mL，充分溶胀，加入甘油 8 g、氮酮 0.5 g，用 5 mol/L 的氢氧化钠溶液调节 pH 值至 4~5，搅拌均匀[14]。

　　卡波姆 940 的处理：取卡波姆 940 3 g，加水 50 mL，充分溶胀，加入甘油 8 g、氮酮 1 g，用 5 mol·L-1的氢氧化钠溶液调节pH 值至 4~5，搅拌均匀[15]。

　　1.2.3 基质的选择 取 2. 1. 1 项下的干浸膏 1.86 g 加 2. 1. 2项下的基质至 5 g，混合均匀，放置 24 h 后，观察其外观变化[16]。

　　1.3 处方优化

　　1.3.1 正交试验 选取卡波姆 940、甘油、氮酮用量为三个影响因素，设计正交试验。

　　1.3.2 考察指标与评分标准 采用外观指标综合评分即以凝胶剂各项物理性质（外观、涂展性、细腻性、粘稠性、稳定性满分6 分）及广东紫珠中总黄酮溶出度为考察指标，进行综合评价。

　　取 5 g 凝胶剂，放入处理好的透析袋中，袋两端扎紧，置于溶出仪的转篮中，以生理盐水 200 mL 作为接受介质，转速为75 r·min-1，温度 37±0.5 ℃，分别于 0.5，1，2，4，6，8，12 h 取接收液 5 mL，用滤膜滤过，同时补足接收液，在 510 nm 处测定吸收度，计算累计溶出百分率[17]。

　　2 结果

　　2.1 成型工艺基质的选择

　　2.1.1 对基质的筛选 观察 1.2.3 项下各基质制备样品的外观变化，结果见表 2。结果表明，CMC-Na 流动性大，成形性不好，且制备的凝胶剂易分层；以明胶为基质，在加入干浸膏后，基质不成凝胶状，稳定性差；虽然西黄耆胶制备的凝胶剂成形性较好，但在放置 7 天后样品流动性变大，说明其稳定性差；卡波姆940 效果良好，样品放置后仍保持良好的外观，其成形性稳定性具佳。故选择卡波姆 940 为基质，进行成型工艺进一步优化。

　　2.1.2 成型工艺正交试验结果 成型工艺的正交试验结果及方差分析见表 3 和表 4。由正交试验和方差分析结果可知，卡波姆的用量对样品的外观性状有显着性影响，而氮酮的用量则对溶出率影响较大。以溶出度为主要考虑因素，吸收促进剂氮酮的用量越多，溶出效果越好，故最佳的成型工艺为，取 3 g 卡波姆 940，加水 50 mL，使其充分溶胀，依次加入 10 g 甘油和 1g氮酮，用氢氧化钠调节 PH4~5，加入干浸膏 1.86 g，搅拌均匀，即得。

　　2.2 抗宫炎凝胶剂制备工艺取卡波姆 940 150 g，加水 2500 mL，充分溶胀，依次加入500 g 甘油和 50 g 氮酮，用 5 mol·L-1氢氧化钠溶液调节 pH 值至 4~5，取 2.1.1 项下干浸膏加入空白基质至 5000 g，搅拌均匀，制成 1000 支抗宫炎凝胶剂。

　　3 讨论

　　卡波姆是由丙烯酸与烯丙基蔗糖共聚而成，其分子中含大量羧基，在水中分散形成浑浊的酸性溶液，可被强碱中和成透明半固体状态的凝胶，其成形性、稳定性均较好，且释药快、刺激性小、易涂布、易清洗，具有良好的生物相容性，是目前广泛应用的凝胶基质[18]。抗宫炎凝胶剂由阴道给药，应考虑制剂 pH值对阴道弱酸性环境的影响，若药物改变其酸碱度，长期使用将对正常菌群产生影响，使条件致病菌增殖而产生疾病。正常健康妇女阴道 pH 值在 4.0~5.0 之间，加入氢氧化钠溶液不仅能调节 pH 值，使其适宜于阴道中使用，更能增强凝胶的成形性和稳定性。吸收促进剂是自身能够渗入皮肤或粘膜，并能降低药物通过皮肤或粘膜的阻力，达到更好的吸收药物的目的，氮酮是目前最常用的一类促进剂[19]。本实验采用广东紫珠中总黄酮的溶出度为主要考察指标，为使溶出的过程具有一定的漏槽效应，应选择一种能适当增加溶解度且与体内溶出环境接近的接受介质，从而达到模拟凝胶剂在阴道内渗透或扩散的目的，最终选择以生理盐水作为接受介质。在体外溶出度测定中，选择了透析袋法进行测量，透析袋在使用前需要除去附着的有害物质，可先用 50%的乙醇煮 1 h，再用 50%乙醇、0.01 mol/l 的NaHCO3和 0.001 mol/l 的 EDTA(pH=8.0)分别洗涤两次，最后用蒸馏水冲洗即可使用。

　　阴道用中药水性凝胶剂是近几年来局部外用制剂研发的热点[20]，具有能渗入黏膜皱褶，延长滞留时间，易涂布，无刺激性，无异物感，能提高患者的顺应性，易清洗等优点，临床上广泛应用于宫颈炎的治疗，是一种具有广阔发展前景的阴道给药制剂。

　　参 考 文 献(References)

　　[1] 吴红斌.中医药治疗慢性宫颈炎概况[J].湖南中医杂志, 2008, 24(04): 112-114Wu Hong-bin. Chinese medicine treatment of chronic cervicitisOverview [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 2008,24(04): 112-114

　　[2] 李智红.中西医治疗慢性宫颈炎进展[J].实用中医药杂志, 2010, 26(06): 443-444Li Zhi-hong. Progress in Western medicine treatment of chroniccervicitis[J]. Journal of Practical Traditional Chinese Medicine, 2010，26(06): 443-444