浅析小凹与小凹蛋白对成骨细胞的影响(2)

　　2.3 Wnt/β-catenin 信号通路与 Cav-1.

　　近年来的研究表明，Wnt/β-catenin 途径在促进成骨细胞分化方面具有十分重要的作用。 通过 Wnt 信号途径可以增加骨量，包括更新干细胞，诱导成骨细胞形成及抑制成骨细胞和骨细胞凋亡等[34-35]. Galbiati 等[36]

　　在 MDCK 细胞中使用共聚焦显微镜观察到 Wnt 通路的核心分子 β-catenin 浓缩于小凹中， 与小凹形成稳定的复合物。 Cav-1 可以调整 β-catenin 的核定位[37],研究结果提示 β-catenin 在小凹结构中的定位与解离平衡对于 Wnt/β-catenin 信号的转导有重要作用。 Cav-1 可以通过 Wnt/β-catenin 通路调节成骨细胞成熟分化过程， 小鼠成骨细 MC3T3-E1 分化成熟过程中下调Cav-1 表达后，使 β-catenin 游离从而被降解，储备 β-catenin数量下降，导致矿化期 Wnt/β-catenin 信号消减，有利于钙化结节的形成，但不影响基质形成期[38].

　　3 钙敏感受体（CaSR）、Cav-1 与成骨细胞。

　　在骨骼中，细胞外钙离子招募刺激骨祖细胞增殖、分化为成熟的成骨细胞，并形成骨及使之矿化。 细胞外钙离子可能通过 CaSR 抑制破骨细胞的形成和活性，CaSR 动员细胞外钙离子往往是在钙离子缺乏和当钙离子丰富而又需要保留在骨骼中时发生[39]. Chang 等[40]用小鼠模型证明了在成骨细胞和软骨细胞中的 CaSR 是调节骨骼发育的关键调节器。 CaSR在通过感知血液中钙离子浓度的细微变化和产生/分泌钙离子调节激素，甲状旁腺激素、降钙素、FGF23 和 1,25（OH）2D3维持钙离子稳态，以便适当的调节钙离子通过肾脏、肠、骨进入或者排出血液。 此外，Cav-1 除了参与骨的形成，它似乎也参与细胞内外钙离子稳态的调节和影响骨吸收，如图 2 所示，体内钙稳离子态由成骨细胞和破骨细胞的活性来调控。 Jung等[41]获得的证据表明，Cav-1 可能通过结合 CaSR 和调节其活性来调控生理性钙离子稳态。在骨细胞中，CaSR 和 Cav-1 共定位于小凹，并形成蛋白质-蛋白质复合体。 在正常生理条件下，Cav-1 参与调节细胞外钙离子浓度增加。

　　众所周知， 改变细胞外钙浓度会改变破骨细胞的形态和抑制骨吸收[42],在成骨细胞中细胞外钙浓度的增加诱导增殖反应从而使骨形成增强，与此一致，更多的证据表明，增加吸收陷窝局部钙离子浓度， 通过 CaSR 介导的细胞外钙浓度升高来抑制破骨细胞的骨吸收活性， 这对骨量的调节非常重要[10].

　　因此，这些研究结果的基础上，可以得出的结论，Cav-1 在体内骨重建和/或 CaSR 相关的疾病的病理生理过程中起重要作用。 同时，Hu 等[43]研究发现，升高细胞外钙离子浓度可以刺激 CaSR,激活磷脂酶 C（PLC），然后开放钙库操作性钙离子通道（SOCE），最终引起细胞内钙离子浓度升高。 这个过程在成骨细胞增殖中被细胞外高浓度钙离子所诱发。 这个发现可促进对成骨细胞增殖机制形成新的认识，也可以提供一些骨重建的生理调节提供细胞学基础。

　　4 结 论。

　　综合目前已发表的文献可知，Cav-1 参与成骨细胞分化和骨形成， 在钙离子和骨的稳态调节中起着至关重要的作用；同时 CaSR 也定位在小凹结构上，影响成骨细胞的增值和分化，也协同参与调节细胞内外钙离子浓度，从而维持细胞内外钙离子浓度；Cav-1 还可以与其他相关分子（如雌激素、8 -PN、PTRF/cavin -1、Wnt/β -catenin、MAPK/ERK、eNOS/NO 等）共同调节细胞内的各种生命活动等，但它在这些过程中的具体作用仍然有待进一步研究。

　　小凹结构是一个信号平台（即小凹结构中有大量的信号分子和信号通路）， 其中的小凹蛋白参与细胞内外信号转导网络的构成，其作用机制并不是十分清楚，还需要更深入的研究来证实小凹、Cav-1 以及其他小凹蛋白在骨组织生物学和生理学中的作用。 相信随着研究的深入，成骨细胞中的小凹和小凹蛋白及小凹平台上的各种信号分子以及信号分子通路，都将会被人们阐述清楚，进而为治疗骨骼相关疾病提供新的思路。

　　参 考 文 献

　　1. 张勤勤，孙润广，李连启。 Caveolae 及其蛋白家族的生物学结构和功能的研究现状[J].北京生物医学工程， 2011,30（02）：215-220.

　　2. Parton RG, Hanzal-Bayer M, Hancock JF. Biogenesis ofcaveolae: a structural model for caveolin-induced domainformation[J]. J Cell Sci, 2006,119（05）：787-796.

　　3. Lisanti MP, Scherer PE, Vidugiriene J, et al. Characteriza-tion of caveolin-rich membrane domains isolated from anendothelial-rich source: implications for human disease[J].J Cell Biol, 1994,126（01）：111-126.

　　4. 杜雯文，王爱鱼，宁宝森。 Caveolae 蛋白与胃癌发生发展的表观遗传学关系[J]. 川北医学院学报， 2013,28（06）：596-599.