阿司匹林抵抗的原因、机制以及防治综述

　　大量循证医学证据表明，服用阿司匹林可显着减少各类栓塞及血栓形成事件的发生，在缺血性心脑血管疾病的预防中具有重要价值。2011 年 AHA/ASA 关于缺血性脑卒中或短暂性脑缺血（TIA）发作预防指南指出：对于非心源性缺血性脑卒中和 TIA 的抗栓治疗，氯吡格雷（75 mg·d- 1）和阿司匹林（50 ~325 mg·d- 1）均可作为首选药物[1].然而，接受阿司匹林治疗的患者仍有部分再发心脑血管缺血性事件或者被实验室检查出血小板活性未充分抑制，称为阿司匹林抵抗[2-3],目前对于它的产生机制及防治众说纷纭。作者根据相关文献对阿司匹林抵抗的原因、机制以及防治作一综述。

　　1 阿司匹林抵抗的定义

　　阿司匹林主要通过脂肪酸环氧酶-1（COX-1）活部位的 529 位丝氨酸被不可逆地乙酰化，阻止花生四烯酸结合其乙酰化位点，抑制血栓素 A2（TXA2）合成，从而产生抗血小板聚集作用。但在临床实践中，并非所有服用阿司匹林者均能获得良好的临床效果，统计发现，接受阿司匹林治疗 2 年后有 8% ~ 18% 的患者可能再发心脑血管缺血性事件[2],称为临床阿司匹林抵抗。同时，很多实验室检查也发现，接受阿司匹林治疗的患者的血小板活性不能被充分抑制，称为实验室阿司匹林抵抗。Krasopoulos 等[3]荟萃分析了 2 930 例患有心脑血管疾病者的临床资料发现，其中 810 例（28%）被多种实验室检查认定阿司匹林抵抗的患者出现急性冠脉综合征、新发脑血管病、再血管化失败甚至死亡等事件的风险明显增加，表明实验室阿司匹林抵抗与临床阿司匹林抵抗存在相关性。

　　2 阿司匹林抵抗的检测方法

　　目前实验室主要通过以下两种途径来检测阿司匹林对血小板的作用：（1） 活体评估血小板功能：尿中血栓烷 B2、P 选择素和可溶性 P 选择素表达的定量检测；（2） 来自活体的血小板聚集：包括光透射聚集仪、电阻抗法测血小板聚集、血小板功能分析仪、阿司匹林活动快速检测和凝血弹性图仪。此外还有 VerifyNow检测法、血小板平均容积检测法等。

　　3 阿司匹林抵抗的产生机制

　　阿司匹林抵抗的产生机制有很多，部分仍有待探索。主要机制包括：

　　3. 1 药物依从性差及剂量不足

　　许多研究者认为，患者的药物依从性差是服用阿司匹林后仍发生临床缺血性事件的真正原因[4-7].影响患者药物依从差的主要因素有阿司匹林的消化道反应、易出血危险（如皮肤瘀斑、牙龈出血、消化道出血等）及自主停药。阿司匹林对 COX-1 的抑制是快速、不可逆的，且血小板无法合成新的 COX-1,其对血小板的抑制可持续 7 ~10 d,因此，每日坚持服用小剂量阿司匹林可以有效抑制 COX-1 的活性。几项研究[8-9]结果表明，每天服用 500 mg 以上阿司匹林的脑卒中患者与服用较小剂量（ < 325 mg·d- 1）者相比，阿司匹林抵抗现象及有效预防缺血性脑卒中事件明显减少，即阿司匹林预防中风的疗效呈剂量依赖性。然而 2002 年美国抗栓治疗协作组对 287 个研究进行荟萃分析，认为高剂量 （ > 325 mg·d- 1）与中等剂量阿司匹林在预防血管事件上相比无明显优势[2].所以，阿司匹林抵抗与用药剂量之间的关系有待进一步明确。

　　3. 2 非 COX-1 介导的血小板活化

　　COX 是花生四烯酸生成 TXA2 和前列腺素 H2（PGH2）等过程中的关键限速酶。COX 主要形式有COX-1 和 COX-2.因为血小板仅包含 COX-1 且无法生成新的 COX-1,阿司匹林通过乙酰化 COX-1 来减少花生四烯酸催化生成 TXA2,所以阿司匹林的抑制是不可逆的且持续存在于血小板整个生命周期。但内皮细胞和免疫活性细胞，如巨噬细胞，包含 COX-1 和COX-2 两种酶，COX-2 只是部分被阿司匹林拮抗，该类细胞可以复苏被阿司匹林抑制的 COX-1 功能，形成血栓。

　　3. 3 血小板的反应性和数量增加

　　血小板活化并非单一依赖 TXA2 合成途径[11],其他多种因素如胶原、凝血酶级联反应、内皮损伤、二磷酸腺苷、肾上腺素、5-羟色胺等炎症因子，可招募额外的血小板，增加其反应性，促发血栓形成。

　　3. 4 临床危险因素

　　高龄、吸烟和肥胖的患者易发生阿司匹林抵抗，同时患有心力衰竭、糖尿病、高血压、代谢综合征、风湿性疾病的患者更易发生阿司匹林抵抗[11-14].Venugopal等[15]的研究表明，高 C 反应蛋白血症为阿司匹林抵抗的高危因素。有学者发现，阿司匹林抵抗的发生率与低密度脂蛋白浓度显着相关[16].还有学者发现，运动也可影响阿司匹林对血小板的作用。Gulmez 等[17]研究发现阿司匹林不能抑制约 20% 的患者运动诱导的血小板聚集。这些因素常作为合并因素，增加血管事件发生风险。

　　3. 5 药物基因学

　　阿司匹林的药物作用与多种蛋白相关，如代谢酶、转运蛋白以及作用靶位等。目前关于阿司匹林抵抗与基因多态性的关系研究较少且意见不一致，主要集中于以下几方面的基因多态性：（1）血栓素激活途径中COX-1 的 基 因，包 括 A842G、C22T、C50T、G128A、C644A、C714A 等；（2） 5-二磷酸腺苷受体 P2Y1 的基因，包括 G893A、A1622G;（3）胶原激活途径中编码血小板膜 GPⅠa/GPⅡa 的 807C/T 和 873G/A 基因；（4）GPⅡb / GPⅢa 激活途径中编码血小板膜 GPⅢa 的血小板抗原 1/血小板抗原 2 （PLAl/PLA2） 基因。XU等[18]发现阿司匹林抵抗可能与 COX-2 的 G765C 基因多态性有关。Al-Azzam 等[19]发现相当大一部分约旦人的阿司匹林抗血小板作用可能与 GPⅠba C-5T 多态性有关。有研究[20]表明，杂合子 P1（A2/A2）患者比纯合子 P1（A1/A1）或 P1（A2/A2）患者对阿司匹林的治疗反应更敏感。Rozalski 等[21]发现 C807T 多态性与血小板活性相关。Jefferson 等[22]发现阿司匹林抵抗只与 P2Y1 基因有关，当胞嘧啶取代 P2Y1 蛋白基因893 位的胸腺嘧啶时，阿司匹林抵抗的发生率增加 3倍以上。

　　3. 6 药物的相互作用

　　规律服用非甾体消炎药，如布洛芬可通过与 COX-1 上 120 位精氨酸结合干扰血小板中阿司匹林介导的抑制作用，因此，非甾体消炎药可能削弱阿司匹林对患者心脑血管的保护作用[23].有研究者认为，质子泵抑制剂的摄入会使低剂量阿司匹林的生物利用度降低[16].Ikeda 等[24]研究发现，与未服用钙通道阻滞剂的患者相比，服用者发生阿司匹林抵抗的概率显着升高。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类药物这些药物明确对血管有保护作用，有研究证实这些药物对阿司匹林抵抗有一定影响[25-27].

　　4 阿司匹林抵抗的防治

　　被实验室检查认为阿司匹林抵抗的患者最好采取预防措施。不幸的是，关于这些患者的替代治疗方案并没有很好的资料。因为阿司匹林抵抗是一个多因素现象，预防措施受许多因素控制，其中一些预防能够实现，如药物依从性、药物剂量、药物相互作用，血小板总数增加，吸烟等。充分治疗患者合并的高血压、高血糖、高血脂、心脏衰竭、感染和炎症等临床疾病可能进一步增加阿司匹林抗血小板聚集的疗效。目前，预防阿司匹林抵抗最合乎逻辑和有希望的治疗方法可能是加用其他抗血小板或抗血栓形成的药物[28].虽然阿司匹林联合氯吡格雷似乎是治疗阿司匹林抵抗最有益的方法，但是目前出现了许多关于氯吡格雷抵抗[29]和阿司匹林联合氯吡格雷抵抗[30]的报道。目前，不断涌现更有效的适合长期心脑血管疾病患者预防抗血小板以及治疗阿司匹林和（或）氯吡格雷抵抗的药物，这是一个称为普拉格雷的噻吩并吡啶化合物，可提供更有效、快速、持久的抗血小板效果[31].有学者报道他汀类药物具有抑制血小板聚集的作用[25],所以他汀类药物可治疗阿司匹林抵抗[32].

　　[参考文献]

　　[1]PARASKEVAS K I,MIKHAILIDIS D P,VEITH F J. Letter byParaskevas et al regarding article,“ Guidelines for the preven-tion of stroke in patients with stroke or transient ischemicattack:a guideline for healthcare professionals from the AmericanHeart Association / American Stroke Association”[J]. Stroke,2011,42（6）：e387.

　　[2] Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-a-nalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for preven-tion of death,myocardial infarction,and stroke in high risk pa-tients[J]. BMJ,2002,324（7329）：71-86.

　　[3]KRASOPOULOS G,BRISTER S J,BEATTIE W S,et al. Aspi-rin “ resistance” and risk of cardiovascular morbidity:system-atic review and meta-analysis[J]. BMJ,2008,336 （ 7637 ）：195-198.