原发性肝癌术前和术中采用多模态影像的效果研究

　　摘   要：　原发性肝癌 (肝癌) 是我国第4位常见恶性肿瘤及第3位肿瘤致死病因, 手术切除是治疗肝癌的有效方法[1]。精准肝切除是最理想的手术方式, 而如何精确定位肿瘤, 发现全部病灶是实现精准肝切除的前提[2]。尽管现代影像学技术在不断更新进步, 但任何单一模态影像均存在局限性, 无法在术前和术中完全实现对肝脏肿瘤的精确诊断。多模态影像技术通过联合多种成像技术, 融合不同模态图像的信息, 从而实现影像信息的互补、丰富与完善, 使医师可以充分地获取病变组织或器官的综合影像信息, 作出更加精准的诊断决策, 制定最佳治疗方案[3]。近年来, CT、MRI、三维可视化及分子荧光影像等影像技术的发展和联合应用, 在肝癌术前规划、术中微小肝脏肿瘤识别、切缘界定及精准手术导航方面显示了巨大优势, 为肝癌精准诊断与治疗提供了新的思路[4]。

　　关键词：　多模态影像技术; 成像, 三维; 荧光成像; 肝肿瘤; 肝切除术;

　　一、CT-MRI三维融合成像技术在肝癌术前规划中的应用

　　精确的术前评估和规划是成功实施肝癌切除手术的关键。术前利用不同模态影像充分了解病灶位置、数目、肝内管道系统的分布、走行、变异及其与病灶的毗邻关系, 并在此基础上进行三维可视化虚拟手术规划, 可针对病灶的可切除性进行精准评估和可靠预测[5,6]。

　　CT、MRI是肝癌外科的常规检查手段。CT血管成像技术 (CT angiography, CTA) 能清晰提供肝动脉、门静脉及肝静脉系统的走行、变异情况及有否脉管侵犯等血管信息, 肝内门静脉和肝静脉可精细显示至4～5级分支。然而, CT对直径≤1.0 cm的肝癌诊断率不高, 且当肿瘤分化程度低、包膜不完整时, 也难以实现对肿瘤边界的准确显示。肝脏特异性造影剂钆塞酸二钠 (普美显) 因其在小肝癌检出率和肿瘤边界显示方面的优势, 在MRI增强扫描中的应用越来越广泛[7]。然而由于MRI成像时间长, 患者容易因呼吸不配合出现伪影而影响图像质量, 肝内血管显示不如CTA清晰。术前整合两者成像优势, 有利于精准治疗策略的制定[8]。由于CT、MRI存在时间顺序和空间位置上的差异, 外科医师凭借主观经验在大脑中对CT-MRI图像进行信息融合和三维认识, 由于经验的局限性和不确定性, 难以达到肝脏、肿瘤及肝内脉管信息的精确融合, 尤其对复杂性肝脏肿瘤的诊断和术前规划, 容易导致规划误差。

　　近年来, 三维可视化技术的迅速发展给肝脏外科医师提供了术前规划的全新视角, 融合多模态图像信息的肝脏3D模型构建研究成为数字医学领域的研究热点。笔者研究团队在前期肝脏三维可视化研究基础上, 将患者术前CTA信息和MRI肝脏肿瘤信息进行分割、配准、融合, 构建CT-MRI信息融合显示的肝脏3D模型。此肝脏3D模型实现了CT/MRI图像在时间和空间上的统一, 直观、全面地显示肝脏肿瘤的大小、部位及形态, 清晰显示肝内血管解剖及变异, 协助判断肿瘤与肝内重要血管的空间位置关系, 可反复模拟、演练肝切除路径, 进行立体、精准的三维动态分析, 为准确的术前评估和制定最佳的手术方案提供了重要支持[9,10]。同时还可行肝脏3D打印, 将虚拟和现实的肝脏3D模型带入手术室, 为肝切除手术提供直观的实时导航参考, 有利于对关键部位的快速识别和定位[11] (图1) 。

　　二、吲哚氰绿分子荧光影像技术联合术中超声在肝癌术中的应用

　　除了精确的术前规划, 术中对肝癌进行精确的识别定位、决定肝脏切除的范围也是肝癌彻底清除的关键[2]。吲哚氰绿 (indocyanine green, ICG) 分子荧光影像技术是一种新兴的术中成像方法, ICG能迅速被正常肝组织细胞摄取, 并在肝脏表面显示荧光, 数小时后ICG经胆道系统排泄使得肝脏表面的荧光逐渐消退;然而在肝癌组织中, 由于胆道排泄结构及功能的损害, 使ICG靶向滞留在病变组织中, 出现荧光延迟消退现象[4]。在肝癌手术中, 利用ICG的荧光特性和在肝癌组织中特异性聚集的特点, ICG分子荧光影像技术能够实现癌组织与正常肝组织形成荧光对比, 实时显示肝癌病灶的位置和大小, 引导外科医师划定肝癌边界与肝切除范围、实施精准肝癌切除手术, 已被不断地应用于肝癌手术导航中[12,13,14]。

　　图1 CT-MRI三维融合成像技术在一例肝癌术前规划中的应用

　　注:a示CT门静脉成像清晰, 但未显示Ⅶ段病灶;b示MRI肝胆特异期, 解剖层面与a图相同, 可清晰显示Ⅶ段低摄取病灶, 考虑为小肝癌;c示基于CT图像肝脏3D模型手术规划为肝右前区切除 (未发现Ⅶ段病灶) ;d示基于CT-MRI多模图像融合的肝脏3D模型手术规划为右半肝切除术, 红圈处为Ⅶ段病灶;e示虚拟肝脏切除及体积计算;f示术中探查及病理证实Ⅶ段病灶为小癌灶 (箭头所示)

　　ICG分子荧光影像技术主要应用于以下4个方面: (1) 微小肝癌的识别与定位。已有的常规检查方法在微小肝癌的术前诊断及术中发现仍存在不足, 容易漏诊而导致术后转移复发[15]。ICG分子荧光影像技术可以侦测到常规术前影像检查及术中探查所不能发现的微小肝癌病灶, 且该技术能探测到最小直径仅为2 mm的肝癌病灶[14] (图2a) 。因此, ICG分子荧光影像技术对提高微小肝癌的检出率具有独特的优势。不过, 对于有肝硬化背景的患者, 肝癌组织与正常肝组织的荧光对比度下降, 检测敏感度降低, 可能存在一定的假阳性率, 需要结合术中病理学检查进一步判定[16]。 (2) 引导解剖性肝切除。肝癌主要沿门静脉转移播散, 在肝内形成沿门静脉系统播散的癌灶多与主瘤位于同一肝段或肝叶, 这是肝癌切除术后复发的主要因素[17]。因此, 以肝段为基础的解剖性肝切除术可以将肿瘤和受累的门静脉分支整块移除, 符合肿瘤根治的原则[18]。ICG荧光成像可用于辅助以肝段为基础的肝切除术, 术中通过正染法和反染法注入ICG, 可获得肝表面及实质内确切持久的荧光染色, 实现肝脏表面强烈的可视化分段效果以及肝脏实质的三维染色 (图2b) , 使外科医师能够对肝实质内部立体染色区域有更加快速直接的理解, 引导术中实时、三维、精准的解剖性肝切除[19,20,21,22]。 (3) 肝癌边界与肝切除范围的界定。精确判定肝癌边界及肝切除范围是肝癌肝切除手术中的关键步骤[18]。拟行非解剖性肝切除术时, 术前经外周静脉注射ICG, 可在术中明确肝癌边界 (图2c) , 并在距离肝癌至少1 cm的距离下进行肝切除范围的界定。切除过程中还可以通过荧光扫描实时确认切缘情况, 结合术中冰冻病理检查, 保证肝切缘阴性 (图2d) 。 (4) 肝切除术后胆漏的检测。肝切除术后胆漏是引起腹腔感染、肝衰竭甚至死亡的重要原因之一, 术中发现并及时修复是降低胆漏发生率的关键[4]。由于胆汁中含有可以结合ICG的蛋白质, 经胆囊管注射ICG并临时阻断胆总管后, 采用ICG分子荧光影像技术检测, 可进行胆漏的识别, 预防肝切除术后胆漏[23]。

　　图2 ICG分子荧光影像技术在肝癌手术中的应用

　　注:a示术中采用ICG分子荧光影像技术于左肝外叶发现直径约3 mm荧光结节 (箭头所示) , 术后病理学检查诊断为肝细胞癌;b示通过ICG肝段染色, 明确左、右半肝分界;c示采用ICG分子荧光影像技术显示肝癌边界;d示术中通过荧光扫描实时监测切缘肿瘤情况;ICG为吲哚氰绿

　　由于近红外光透过人体组织的能力有限, ICG发出的荧光信号仅能穿透10 mm以内的肝脏实质, 因此会造成对深部病灶的低敏感度[24]。术中超声能够显示深部肝癌病灶及其与肝内血管的解剖关系, 可以弥补ICG深度受限的问题。在ICG肝段染色中, 结合术中超声还可以全程辨认肝内脉管结构, 引导目标肝蒂门静脉穿刺ICG注射, 进一步实时引导解剖性肝切除的实施[25,26]。

　　三、三维可视化技术在肝癌术后随访中的应用

　　术后复发转移是影响肝癌患者术后长期生存的主要原因, 术后定期进行肝脏CT增强扫描、钆塞酸二钠增强MRI扫描及三维重建, 并与术前肝脏3D模型对比, 可动态了解有否肿瘤的复发转移[9]。如果术后有复发癌灶, 可再次进行评估, 为治疗方式提供3D解剖学依据。通过手术前后对比, 还可了解术中是否完整切除病灶, 验证术前规划及仿真手术设计与实际手术一致性, 进一步确认术前规划的准确性和术中切除的精准性[27]。

　　四、展望

　　多模态影像技术作为一种重要的辅助手段, 能够帮助肝脏外科医师提高肝癌诊断水平, 制定合理准确的手术方案, 实现精准的肝癌根治性切除。随着医学和人工智能的融合、发展, 增强现实技术已逐渐应用于肝癌切除手术中, 该技术能将术前肝脏3D模型和术中患者真实肝脏配准融合, 使术前3D医学图像无缝衔接到实际手术过程当中, 让医师能预判即将遇到的重要血管或解剖结构, 真正实现肝癌切除手术实时导航[28,29]。相信随着技术创新和临床实践的不断深入, 多模态融合影像技术将在肝癌外科诊疗中展示更加广阔的应用前景。

　　参考文献：

　　[1]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.原发性肝癌诊疗规范 (2017年版) [J].传染病信息, 2017, 30 (3) :111-127.
　　[2]Dong J, Yang S, Zeng J, et al.Precision in liver surgery[J].Semin Liver Dis, 2013, 33 (3) :189-203.
　　[3]佟正灏, 王荣福.多模态影像技术在临床中的应用进展[J].CT理论与应用研究, 2014, 23 (4) :707-714.
　　[4]张绍祥, 姜洪池, 梁力建, 等.计算机辅助联合吲哚菁绿分子荧光影像技术在肝脏肿瘤诊断和手术导航中的应用专家共识[J].中国实用外科杂志, 2017, 37 (5) :531-538.
　　[5] Trojan J, Zangos S, Schnitzbauer AA.Diagnostics and treatment of hepatocellular carcinoma in 2016:standards and developments[J].Visc Med, 2016, 32 (2) :116-120.
　　[6] Nanashima A, Abo T, Sakamoto I, et al.Three-dimensional fusion images of hepatic vasculature and bile duct used for preoperative simulation before hepatic surgery[J].Hepatogastroenterology, 2012, 59 (118) :1748-1757.
　　[7] Imbriaco M, De Luca S, Coppola M, et al.Diagnostic accuracy of Gd-EOB-DTPA for detection hepatocellular carcinoma (HCC) :a comparative study with dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging (MRI) and dynamic contrast enhanced computed tomography (CT) [J].Pol J Radiol, 2017 (82) :50-57.
　　[8] Chen C, Zhao H, Fu X, et al.Contrast-enhanced computed tomography plus gadolinium-ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid-enhanced magnetic resonance imaging for gross classification of hepatocellular carcinoma[J].Oncotarget, 2017, 8 (18) :29741-29750.
　　[9]刘允怡, 张绍祥, 姜洪池, 等.复杂性肝脏肿瘤三维可视化精准诊治专家共识[J].中国实用外科杂志, 2017, 37 (1) :53-59.
　　[10]李鹏鹏, 王志恒, 黄罡, 等.肝脏三维可视化技术在肝脏恶性肿瘤治疗规划中的应用研究[J].中华外科杂志, 2017, 55 (12) :916-922.
　　[11]方驰华, 刘允怡, 周伟平, 等.数字医学技术在中国普通外科应用的十年回顾[J].中华外科杂志, 2017, 55 (12) :887-890.
　　[12] Chi C, Du Y, Ye J, et al.Intraoperative imaging-guided cancer surgery:from current fluorescence molecular imaging methods to future multi-modality imaging technology[J].Theranostics, 2014, 4 (11) :1072-1084.
　　[13]方驰华, 梁洪玻, 迟崇巍, 等.吲哚氰绿介导的近红外光技术在微小肝脏肿瘤识别、切缘界定和精准手术导航的应用[J].中华外科杂志, 2016, 54 (6) :444-450.
　　[14] Zhang YM, Shi R, Hou JC, et al.Liver tumor boundaries identified intraoperatively using real-time indocyanine green fluorescence imaging[J].J Cancer Res Clin Oncol, 2017, 143 (1) :51-58.
　　[15] El-Serag HB.Hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med, 2011, 365 (12) :1118-1127.
　　[16] Gotoh K, Yamada T, Ishikawa O, et al.A novel image-guided surgery of hepatocellular carcinoma by indocyanine green fluorescence imaging navigation[J].J Surg Oncol, 2009, 100 (1) :75-79.
　　[17] Ho MC, Hasegawa K, Chen XP, et al.Surgery for intermediate and advanced hepatocellular carcinoma:a consensus report from the 5th Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Meeting (APPLE 2014) [J].Liver Cancer, 2016, 5 (4) :245-256.
　　[18]刘允怡, 赖俊雄.肝癌肝切除手术方式的理论基础及临床价值[J].中国实用外科杂志, 2018, 38 (4) :345-348.
　　[19]Inoue Y, Arita J, Sakamoto T, et al.Anatomical liver resections guided by 3-dimensional parenchymal staining using fusion indocyanine green fluorescence imaging[J].Ann Surg, 2015, 262 (1) :105-111.
　　[20]王宏光.吲哚菁绿肝段染色在腹腔镜肝癌切除中应用及意义[J].中国实用外科杂志, 2018, 38 (4) :376-378.
　　[21]王宏光, 陈明易, 许寅喆.吲哚菁绿荧光融合影像引导的腹腔镜解剖性肝切除术[J/CD].中华普外科手术学杂志 (电子版) , 2017, 11 (5) :372.
　　[22]隋明昊, 王宏光, 陈明易, 等.吲哚菁绿荧光融合影像技术在解剖性肝切除手术中的应用[J].中华肝胆外科杂志, 2017, 23 (11) :754-757.
　　[23]Kaibori M, Ishizaki M, Matsui K, et al.Intraoperative indocyanine green fluorescent imaging for prevention of bile leakage after hepatic resection[J].Surgery, 2011, 150 (1) :91-98.
　　[24]Lim C, Vibert E, Azoulay D, et al.Indocyanine green fluorescence imaging in the surgical management of liver cancers:current facts and future implications[J].J Visc Surg, 2014, 151 (2) :117-124.
　　[25] Joo I.The role of intraoperative ultrasonography in the diagnosis and management of focal hepatic lesions[J].Ultrasonography, 2015, 34 (4) :246-257.
　　[26] Uchiyama K, Ueno M, Ozawa S, et al.Combined intraoperative use of contrast-enhanced ultrasonography imaging using a sonazoid and fluorescence navigation system with indocyanine green during anatomical hepatectomy[J].Langenbecks Arch Surg, 2011, 396 (7) :1101-1107.
　　[27]方驰华, 张文宇, 杨剑.三维可视化联合3D腹腔镜右半肝切除术的关键技术和优势[J/CD].中华普外科手术学杂志 (电子版) , 2017, 11 (5) :364-367.
　　[28] Sauer IM, Queisner M, Tang P, et al.Mixed reality in visceral surgery:development of a suitable workflow and evaluation of intraoperative use-cases[J].Ann Surg, 2017, 266 (5) :706-712.
　　[29]王壮雄, 李林容, 王芳元, 等.虚拟和增强现实技术在肝脏外科的应用[J].实用医学杂志, 2018, 34 (7) :1210-1212.