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高敏肌钙蛋白的的检测与临床诊断应用

来源:学术堂 作者:周老师
发布于:2015-12-21 共5437字
标题

  心肌肌钙蛋白( cTn) 是心脏细胞内特有的结构蛋白,心肌细胞完整性损坏后会有部分 cTn 释放入血,外周血液中心肌肌钙蛋白浓度的升高提示心肌细胞的损坏。由于心肌梗死是导致心肌细胞破坏的最重要因素之一,因而心肌肌钙蛋白血浓度的监测对于心肌梗死的早期发现显得尤为重要。

  在心肌肌钙蛋白的诊断方面,众多研究认为其更优于其他心肌标志物。有证据显示,即使小量的肌钙蛋白的提升也可能与不良预后相关[1].然而与目前其他大多数检测手段一样,其最主要的短板在于急性心肌梗死发作的最初几个小时内,当代的肌钙蛋白检测手段无法有效发现 cTn 血浓度的提高,且无法有效监测更低浓度的肌钙蛋白的变化,因而新一代心肌标志物检测方法的开发与应用迫在眉睫。

  一、高敏肌钙蛋白的临床应用现状

  最近几年,高敏肌钙蛋白检测( hs-cTn) 已经在世界各大临床中心大范围应用,更高的敏感性、更低的检测限,同时检验精确度的有效提高,使得其具有更广阔的临床应用前景。

  最新研究显示,高敏肌钙蛋白在急性心肌梗死的早期发现诊断上具有独特优势[2].然而,伴随敏感度的提高,hs-cTn 特异度会相对降低,较高的假阳性率导致不必要的住院率的升高。尽管国外上已有针对于此的临床策略,但目前尚未得到国际社会的统一定论,这将是未来临床应用阶段亟待解决的问题。

  有多中心研究提出,除了在心肌梗死和急性冠状动脉综合征的诊断和危险分级方面的应用,hs-cTn 检测手段在一系列心血管事件( 例如心房颤动、心力衰竭、急性肺栓塞及心脏外科围术期等) 的危险因素分级和近期、远期预后中将起到关键作用[3-5].此外,由于在大多数未患病人群中可以得到有效检测,高敏肌钙蛋白作为一种全新的心肌标志物检测手段,将在心血管疾病一级预防、高危人群的定期监测、潜在心脏病的早期发现中扮演重要角色。

  二、高敏肌钙蛋白的临床统计学特性

  随着生物科技的进步与检验敏感度水平的提高,最新一代的肌钙蛋白检验方法---高敏肌钙蛋白检验开始进入人们的视线,并逐渐应用于临床。hs-cTn 检测是一类检验方法的总称,其必须满足的条件: ①总体不精确度 <10% ( 99% 置信区间) ,②在至少 90% 健康人群中可检测到( 99% 置信区间) .与当代检测方法检测同样的血清样本,hs-cTn 检验可以在极低浓度下使得检验的灵敏度和精确度得到大幅度提高。

  hs-cTn 检验分析检测极限( LoD) 为 ng / L 数量级或者更低,甚至能测正常人群血清样本中肌钙蛋白的浓度[6-7].这将有助于微小心肌损伤及心脏潜在病变的早期发现,并为高危人群的心肌标志物监测提供了有效手段。hs-cTn 检验浓度的参考上限( URL) 为正常人群第 99 百分位数的肌钙蛋白浓度,且在该浓度的检测中,具备较高的精确度,即在 99 百分位数的目标人群变异系数( CV) <10%.相对于传统肌钙蛋白检测,由于高敏实验可以得到大量非患病人群 cTn 浓度,因而第 99 百分位数 URL 的在估算将更加准确。敏感度提升的同时,hs-cTn 检验相对于传统检验方法可以保证更高的肌钙蛋白亚型检测的特异度。相关研究对男性群体和女性群体分别进行高敏肌钙蛋白的 URLs 估算证明其性别特异性,结果表明男性 URL 高于女性,试验方法中包括已经上市的 Roche 的 hs-cTnT 和 Abbott Diagnostics 的 hs-cTnI,这预示着性别特异性的 URLs 可能会被应用于临床。

  三、高敏肌钙蛋白对急性心肌梗死的早期诊断

  高敏肌钙蛋白检测的临床分析特性,使得其在心肌梗死的早期诊断中不仅具有更高的敏感度和准确性,还可以有效缩短疾病从症状出现到发现 cTn 升高的时间。在最近的两项大规模多中心临床试验中,通过对连续的带有明显胸痛症状且怀疑患有急性冠状动脉综合征的人群分别应用 hs-cTnT和传统 cTnT 检测方法进行临床决策分析,结果显示 hs-cTnT在敏感度、诊断精度、早期发现等方面优于传统肌钙蛋白检测方法[8-9].在 Keller 等的研究中,通过 Siemens cTnI Ultra高敏检验分别测得患者在发病 3 小时内和住院后 3 小时的高敏 cTn 值对应 AUC 曲线下面积为 0. 96、0. 98,结果均呈阳性[8].Reichlin 等,对频发胸痛患者进行了心肌标志物的诊断分析,与传统肌钙蛋白检测对比,高敏方法表现出在心肌梗死早期诊断方面的优势[9].同样的 Mueller 等,最新进行了两种高敏感性肌钙蛋白检测方法大规模临床对比试验,对连续的患病人群分别应用 Roche hs-cTnT 检验与 SiemensCentaur cTnI Ultra 检验对比,Roche 检验在 ROC 分析中优于Centaur 检验( hs-cTnT AUC = 0. 9,TnI Ultra AUC = 0. 90,P <0. 001) ,且两者均明显优于传统 cTn 检测[10].最近几项研究证明,hs-cTnT 浓度与心肌梗死的大小、冠状动脉病变的范围直接相关,不论是 STEMI 患者还是 NSTE-MI 患者。该研究小组同时发现,hs-cTnI 与心肌梗死具有同样的显着相关性( r =0. 86,P <0. 001)[11].该研究结果意味着,高敏肌钙蛋白检测可以对心肌梗死严重程度做出合理的估计。这将为肌钙蛋白对疾病严重程度的判断提供有力依据。

  四、高敏肌钙蛋白对心肌梗死诊断的临床决策

  cTn 检测阈值及检测极限的降低,使得高敏肌钙蛋白检测在获得高敏感度的同时降低了对缺血性心肌梗死诊断的特异度。由于能够监测到极少量的肌钙蛋白浓度的提升,hs-cTnT 检验在众多非心肌缺血性疾病环境中可呈阳性结果,例如心包炎、心肌炎、Tako-tsubo 综合征、心房颤动、心力衰竭、肺栓塞、休克及败血症等。高假阳性率会直接导致住院率的升高及医疗资源的浪费,因而更有效更科学的 hs-cTn 心肌梗死诊断的临床决策方案显得尤为重要。

  为了提高 hs-cTn 对 MI 诊断的特异性,“delta approach”开始被国际临床中心采纳并不断更新。其通过 cTn 浓度的多次测定得到浓度的变化值 δ,并分析其对决策的有效性。然而目前尚无最合理的方案,变化优势指标、RCV 最优指标等在不同中心颇有争议。且没有研究结论可以通过浓度的变化对急性慢性疾病加以区分。

  1. 相对变化值 较早期的研究主要使用相对变化 δ 值,Giannitsis 等,在 2010 年,检验了 hs-cTn 基线结合 3 ~ 6 小时的变化值 δ 的有效性,通过 ROC 曲线分析得出 3 小时 δ >117% 且 6 小时 δ > 243% 时,可以使得 SP 值达到 100% ,而SE 值在 69% ~ 76% 之间[12].Keller 等研究发现,以人群 99百分位数浓度为诊断阈值( 30 ng/L) 结合相对 δ 变化值 3 小时≥250%作为确诊依据,可以得到 SP 的升高( 99. 6%) 且阳性预测值( PPV) ( 95. 8%) ; 而单独使用 99th 诊断阈值作为依据时,诊断的 SP 92. 1%,PPV 75. 1%.此标准同时提升了AUC 面积( 0. 985 vs. 0. 962)[13].但以上研究中,通过 δ 变化值提高作为诊断依据的方法,在提高了特异性的同时损失了敏感度。2012 年,ESC 指南及其心肌标志物研究小组指出: hs-cTn 基线值低于或者接近 99th 百分位数浓度时,推荐使用 3 小时相对变化率≥50% 作为诊断依据; hs-cTn 基线值高于 99th 百分位数浓度时,推荐使用 3 小时相对变化率≥20% 作为诊断依据[14-16].

  2. 绝对变化值 最近,新的研究开始关注于 cTn 的绝对变化值 δ。Reichlin 和 Mueller 等的研究证明,使用 cTn 的绝对变化值作为诊断依据可以得到非常高的诊断精度,尤其是以接近 99th 百分位数浓度作为参照。在使用 hs-cTnT 检验的研究中,Reichlin 等发现,2 小时绝对变化值 > 0. 007μg/L使得 AMI 诊断的特异度由 93%提升至 95%.且相较于相对变化率,绝对变化值作为 MI 诊断依据有着更好的表现( AUC0. 95 vs. 0. 72,P < 0. 001)[17].Mueller 等的 cohort 研究,得出较为理想的绝对浓度变化 δ 的 AMI 决策,3 ~6 小时 ACS 人群中 δ≥6. 2ng/L 和全体 cohort 研究人群中 δ≥9. 6ng/L 可以为 AMI 的诊断提供有力证据[16].

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