近年维生素D相关基因多态性文献综述

　　摘    要：　维生素D是一类脂溶性维生素,是机体重要的类固醇激素。维生素D缺乏不仅会引起佝偻病,还会对人体内分泌、呼吸、心血管、免疫、消化等系统产生影响。遗传是影响维生素D水平的主要因素之一,维生素D转运、代谢通路中相关基因多态性与维生素D水平和疾病易感性是当前科学研究的热点。本文就近年来维生素D相关基因多态性研究进展进行综述。

　　关键词：　维生素D; 基因多态性; 全基因组关联研究; 疾病易感性; 维生素D受体; 综述;

　　维生素D不仅是脂溶性维生素,还是机体重要的类固醇激素,它通过内分泌、自分泌及旁分泌方式发挥广泛的生理作用,在机体钙磷代谢及内分泌、呼吸、循环、免疫系统中发挥重要作用。维生素D进入肝脏后,被25-羟化酶(CYP2R1,CYP27A1,CYP3A4基因编码)转化成25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D,25(OH)D],因25(OH)D生物学活性低,在血液中需与维生素D结合蛋白(GC基因编码)结合而被转运至肾脏,其在肾脏1-α羟化酶(CYP27B1基因编码)作用下转化成维生素D的活性形式1,25-二羟维生素D[1,25-hydroxyvitamin D,1,25(OH)2D],1,25(OH)2D与维生素D受体结合后可发挥多种生物学作用,而25(OH)D和1,25(OH)2D被24-羟化酶(CYP24A1基因编码)降解排出体外,以保护靶器官或组织免受过量维生素D信号传导[1]。非遗传因素及遗传因素是决定人体维生素D水平的两个因素,非遗传因素包括孕母营养、疾病药物、人种、肤色、日照、喂养、维生素D补充等[2]。近年来维生素D转运、代谢通路中相关基因多态性与维生素D水平和疾病易感性成为研究的热点。本文就近年维生素D相关基因多态性的研究进展进行综述。

　　1、 维生素D受体基因

　　维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)广泛分布于全身器官、组织、细胞中,其与配体结合后能产生一系列信号通路,参与许多靶基因的调控,在细胞分化及生长、程序性细胞死亡、血管生成、炎症、免疫反应中发挥作用[3]。VDR基因位于染色体12q13.11,VDR信号通路中单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)研究最为广泛的是ApaI、BsmI、FokI和TaqI。ApaI与BsmI均位于VDR基因内含子8,SNP位点分别为rs7975232、rs1544410,有研究认为二者并不影响VDR mRNA和蛋白质的含量,但可促进VDR mRNA的稳定性和转录活性,增加维生素D受体的活性[4]。FokI位于VDR基因外显子2,SNP位点为rs2228570,能编码产生大小、活性不同的蛋白质;TaqI位于VDR基因外显子9,SNP位点为rs731236;TaqI多态性使得VDR基因的第352个密码子出现ATC-ATT突变,然而突变前后的密码子均编码异亮氨酸,因此并不影响VDR的氨基酸序列[5]。其他VDR基因SNP位点有Cdx2(rs11568820)、rs7970314,rs7976091、rs2238136、rs10783219。VDR基因多态性分布情况在不同人种、民族、地区间存在不同程度的差异,其中rs10783219被发现与西班牙裔人群的25(OH)D水平相关 [1]。VDR基因的SNP在维生素D转运和代谢途径中与严重呼吸道合胞病毒感染、结核、哮喘、系统性红斑狼疮、结直肠肿瘤、自身免疫性甲状腺疾病、黑色素瘤、牙周炎、肾细胞肿瘤、痛风、多发性硬化、艾滋病、帕金森病等疾病易感性有关[1,5,6,7]。

　　2、 GC基因

　　GC基因是两个常染色体共显性等位基因GC1和GC2的产物,位于染色体4q13.3。GC基因编码维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein,DBP),大部分维生素D代谢物主要与DBP结合后,被转运至不同的靶器官和组织。研究表明维生素D代谢物的浓度与血清DBP水平呈正相关[8]。
 

　　Ahn等[9]研究结果显示,GC基因SNP(rs2282679、rs4588、rs7041、rs1155563)与25(OH)D水平呈负相关,rs12512631与25(OH)D水平呈负相关,而rs1155563与rs2282679、rs7041高度连锁不平衡。Wang等[10]研究结果显示,GC基因SNP rs2282679与25(OH)D水平呈负相关,同时发现GC基因SNP rs17467825、rs2298850与25(OH)D水平呈负相关,rs2282679和rs7041、rs1155563连锁不平衡;rs2298850与rs4588高度连锁不平衡。Jiang等[11]发现,GC基因SNP rs2282679与25(OH)D水平呈负相关。在维生素D代谢和运输途径中GC基因rs7041及rs4588多态性与乳腺癌、慢性阻塞性肺疾病、肝细胞癌、肺癌、结核易感性有关,rs1155563和rs17467825高度连锁不平衡,二者均与慢性阻塞性肺疾病有关[1]。

　　3、 DHCR7/NADSYNI基因

　　DHCR7编码7-脱氢胆固醇还原酶,催化7-脱氢胆固醇转化为胆固醇,即25(OH)D的前体。DHCR7/NADSYNI基因位于染色体11q13.4,分子大小为55 kDa,包含475个氨基酸。NADSYNI编码烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)合成酶1的合成,NAD合成酶1是催化NAD生物合成的最终步骤[12]。

　　Prabhu等[13]研究发现,DHCR7/NADSYN1基因的SNP对维生素D水平的作用不一致,其中当研究样本量大于2 000例时,最小等位基因与较低的25(OH)D水平相关,当研究样本量小于2 000例时,最小等位基因与25(OH)D水平无关。Ahn等[9]研究发现DHCR7/NADSYN1基因rs3829251与25(OH)D水平呈负相关。还有研究发现,DHCR7/NADSYN1基因rs12800438与25(OH)D水平呈负相关;rs4945008、rs4944957、rs12785878、rs7944926、rs3794060与25(OH)D水平呈负相关,其中rs4945008、rs4944957、rs3794060与rs12785878高度连锁不平衡[1,10]。Jiang等[11]研究发现,DHCR7/NADSYN1基因rs12785878与25(OH)D水平呈负相关。Alloza等[14]研究发现,在维生素D转运和代谢途径中,DHCR7基因rs12785878多态性与多发性硬化易感性有关。

　　4、 CYP基因

　　食物和皮肤来源的维生素D缺乏活性,CYP2R1、CYP3A4和CYP27A1编码25羟化细胞色素P450酶,使维生素D在肝脏转换为具有生物活性的25(OH)D。CYP2R1位于染色体11p15.2,研究发现,CYP2R1基因SNP位点rs2060793、rs10741657、rs7116978、rs10500804、rs1993116、rs12794714与25(OH)D水平呈负相关[9,10]。Jiang等[15]研究也证实了CYP2R1(rs10741657)与25(OH)D水平相关,且CRP2R1(rs117913124)是影响25(OH)D水平的独立因素。CYP3A4位于染色体7q21.1,CYP3A4基因rs2740574多态性与前列腺癌易感性有关[16]。CYP27A1位于染色体2q35,在维生素D代谢和转运途径中,CYP27A1基因rs17470271多态性与哮喘易感性有关[17]。

　　CYP24A1位于染色体20q13.2,其编码24羟化细胞色素P450酶,可将25(OH)D和1,25(OH)2D分别降解为24,25(OH)2D和1,24,25(OH)3D,从而维持血清25(OH)D和1,25(OH)2D的动态平衡。Wang等[10]研究发现CYP24A1(rs6013897)与25(OH)D水平呈负相关。Jiang等[11]研究发现CYP24A1(rs17216707)与25(OH)D水平呈负相关。Jolliffe[1]等研究发现,在维生素D代谢和转运途径中,CYP24A1基因的rs2762934多态性与年龄相关性黄斑变性有关,CYP24A1基因的rs2762939多态性与冠状动脉钙化有关。

　　CYP27B1位于染色体12q14.1,其编码对25(OH)D的1-α-羟基化进行催化的线粒体细胞色素P450酶,在肾脏羟化后的25(OH)D才能形成活性较高的1,25(OH)2D。研究发现CYP27B1(rs118204009)与1,25(OH)2D水平呈负相关,其可导致CYP27B1功能完全丧失[18]。在维生素D代谢和运输途径中,CYP27B1基因rs10877012多态性与自身免疫性Addison病、丙型肝炎易感性有关[19],CYP27B1基因rs4646537多态性与高血压易感性有关[20]。

　　5、 其他基因

　　视黄酸X受体α(retinoid X receptor α,RXRα)位于染色体9q34.3,RXRα基因编码的产物异源二聚体视黄酸X与VDR结合,介导维生素D的生物学作用。Hibler等[21]研究发现,25(OH)D浓度随RXRα(rs9409929)等位基因A的复制增加而增加。在维生素D代谢和运输途径中,RXRα(rs7861779)的A等位基因可增加结肠直肠肿瘤风险[1]。

　　脂蛋白相关受体2位于染色体4q35.1,其与cubilin通过受体介导的内吞作用参与肾脏重吸收25(OH)D。在维生素D代谢和运输途径中,脂蛋白相关受体2的rs3755166多态性可增加我国汉族人群阿尔茨海默病的易感性[1]。cubilin是一种外周膜蛋白,位于染色体10p12.31,分子量为460 kDa,在肾脏近端小管、肠道上皮和胎盘等多种组织中均有表达。cubilin通过内吞作用参与肾脏重吸收25(OH)D-DBP复合物,若cubilin功能缺陷,尿中25(OH)D丢失增加。在维生素D代谢和运输途径中,cubilin基因rs3740165多态性可增加Ⅰ型糖尿病易感性[22]。

　　2018年Jiang等的GWAS Meta分析发现了两个新的SNP位点,这也是研究者们首次在维生素D代谢通路外发现了影响血清25(OH)D浓度的新的基因位点[11]。AMDHD1位于12号染色体,SNP位点为rs10745742;SEC23A是SEC23同系物A,是外壳蛋白复合物Ⅱ的组分,编码SEC23亚家族的成员,其位于14号染色体,SNP位点为rs8018720。在真核细胞中,SEC23A分泌蛋白在内质网中合成,包装成外壳蛋白复合物Ⅱ包被的囊泡,并运输至高尔基体。作为外壳蛋白复合物Ⅱ复合体的一部分,SEC23在促进内质网-高尔基体蛋白运输中发挥重要作用。研究显示,SEC23A突变导致胶原分泌缺陷,与颅缝发育不良有关,且AMDHD1基因编码参与组氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸和色氨酸分解代谢途径,AMDHD1突变与非典型脂肪瘤相关[11]。

　　GC(rs2282679)、NADSYN1/DHCR7(rs12785878)、CYP2R1(rs10741657)、CYP24A1(rs17216707) 在调控循环25(OH)D浓度中发挥重要作用,是由于这4个易感基因位点位于或接近维生素D合成、转运和降解的基因编码区[15]。

　　综上所述,维生素D在疾病易感性、预防和治疗中发挥重要作用,但今后仍需要更大规模的研究来发现其他的维生素D基因SNP位点,并探讨基因变异和基因-基因相互作用对血清25(OH)D的作用。

　　参考文献

　　[1] Jolliffe DA,Walton RT,Griffiths CJ,et al.Single nucleotide polymorphisms in the vitamin D pathway associating with circulating concentrations of vitamin D metabolites and non-skeletal health outcomes:review of genetic association studies[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2016,164:18-29.
　　[2] Cashman KD,van den Heuvel EG,Schoemaker RJ,et al.25-Hydroxyvitamin D as a biomarker of vitamin D status and its modeling to inform strategies for prevention of vitamin D deficiency within the population[J].Adv Nutr,2017,8(6):947-957.
　　[3] Samuel S,Sitrin MD.Vitamin D′s role in cell proliferation and differentiation[J].Nutr Rev,2008,66(10 Suppl 2):S116-S124.
　　[4] KIlI? S,SIlan F,HIz MM,et al.Vitamin D receptor gene BSMI,FOKI,APAI,and TAQI polymorphisms and the risk of atopic dermatitis[J].J Investig Allergol Clin Immunol,2016,26(2):106-110.
　　[5] Despotovic M,Jevtovic Stoimenov T,Stankovic I,et al.Vitamin D receptor gene polymorphisms in serbian patients with bronchial asthma:a case-control study[J].J Cell Biochem,2017,118(11):3 986-3 992.
　　[6] Mahto H,Tripathy R,Das BK,et al.Association between vitamin D receptor polymorphisms and systemic lupus erythematosus in an Indian cohort[J].Int J Rheum Dis,2018,21(2):468-476.
　　[7] Pan Z,Chen M,Hu X,et al.Associations between VDR gene polymorphisms and colorectal cancer susceptibility:an updated meta-analysis based on 39 case-control studies[J].Oncotarget,2018,9(16):13 068-13 076.
　　[8] Bouillon R.Genetic and racial differences in the Vitamin D endocrine system[J].Endocrinol Metab Clin North Am,2017,46(4):1 119-1 135.
　　[9] Ahn J,Yu K,Stolzenberg-Solomon R,et al.Genome-wide association study of circulating vitamin D levels[J].Hum Mol Genet,2010,19(13):2 739-2 745.
　　[10] Wang TJ,Zhang F,Richards JB,et al.Common genetic determinants of vitamin D insufficiency:a genome-wide association study[J].Lancet,2010,376(9 736):180-188.
　　[11] Jiang X,O′Reilly PF,Aschard H,et al.Genome-wide association study in 79,366 European-ancestry individuals informs the genetic architecture of 25-hydroxyvitamin D levels[J].Nat Commun,2018,9(1):260.
　　[12] Bae SH,Lee JN,Fitzky BU,et al.Cholesterol biosynthesis from lanosterol.Molecular cloning,tissue distribution,expression,chromosomal localization,and regulation of rat 7-dehydrocholesterol reductase,a Smith-Lemli-Opitz syndrome-related protein[J].J Biol Chem,1999,274(21):14 624-14 631.
　　[13] Prabhu AV,Luu W,Li D,et al.DHCR7:a vital enzyme switch between cholesterol and vitamin D production[J].Prog Lipid Res,2016,64:138-151.
　　[14] Alloza I,Otaegui D,de Lapuente AL,et al.ANKRD55 and DHCR7 are novel multiple sclerosis risk loci[J].Genes Immun,2012,13(3):253-257.
　　[15] Jiang X,Kiel DP,Kraft P.The genetics of vitamin D[J].Bone,2019,126:59-77.
　　[16] Fernandez P,Zeigler-Johnson CM,Spangler E,et al.Androgen metabolism gene polymerphisms,associations with prostate cancer risk and pathological characteristics:a comparative analysis between South African and Senegalese men[J].Prostate Cancer,2012,2012:798 634.
　　[17] Leung TF,Wang SS,Tang MF,et al.Childhood asthma and spirometric indices are associated with polymorphic markers of two vitamin D 25-hydroxylase genes[J].Pediatr Allergy Immunol,2015,26(4):375-382.
　　[18] Ramagopalan SV,Dyment DA,Cader MZ,et al.Rare variants in the CYP27B1 gene are associated with multiple sclerosis[J].Ann Neurol,2011,70(6):881-886.
　　[19] Signorello LB,Shi J,Cai Q,et al.Common variation in vitamin D pathway genes predicts circulating 25-hydroxyvitamin D levels among African Americans[J].PLoS One,2011,6(12):e28 623.
　　[20] Wilke RA,Simpson RU,Mukesh BN,et al.Genetic variation in CYP27B1 is associated with congestive heart failure in patients with hypertension[J].Pharmacogenomics,2009,10(11):1 789-1 797.
　　[21] Hibler EA,Jurutka PW,Egan JB,et al.Association between polymorphic variation in VDR and RXRA and circulating levels of vitamin D metabolites[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2010,121(1/2):438-441.
　　[22] Ramos-Lopez E,Lange B,Penna-Martinez M,et al.The role of cubilin gene polymorphisms and their influence on 25(OH)D3 and 1,25(OH)2D3 plasma levels in type 1 diabetes patients[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2010,121(1/2):442-444.