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空气污染物对表观遗传的影响研究综述(2)

来源:未知 作者:学术堂
发布于:2015-11-18 共7641字

  2 空气污染物对表观遗传的影响

  2. 1 颗粒物( PM) 和柴油车尾气颗粒物( DEPs)

  环境空气中悬浮着的液态或固态微粒通常被称为环境空气颗粒物。颗粒物的粒径是描述颗粒物的一个重要指标。空气颗粒物的空气动力学直径通常在 0. 1 ~100 μm 之间。根据颗粒物的来源等差异,按照空气动力学粒径划分,环境空气中的颗粒物主要包括空气动力学当量直径≤100 μm 的颗粒物、≤10 μm 的颗粒物、介于 10 μm 与 2. 5 μm 之间的颗粒物、≤2. 5 μm 的颗粒物和≤0. 1μm 的颗粒物,国际上目前主要分别被称为总悬浮颗粒物( TSP) 、可吸入颗粒物( PM10) 、粗颗粒物( PM10 - 2. 5) 、细颗粒物( PM2. 5) 、超细颗粒物( PM0. 1) 等[20].环境医学和流行病学研究结果显示,颗粒物是对人类健康危害最大的空气污染物之一,其暴露与心肺疾病及肺癌住院率和死亡率的增加有关[21].随着表观遗传学研究的不断深入,无论从人群流行病学、体外动物实验还是细胞生物学等方面的有关研究都表明大气颗粒物的有害效应与表观基因( epigene) 的表达异常有关,它可通过不同的表观遗传学修饰,如改变 DNA甲基化和组蛋白乙酰化水平,从而影响基因的表达调控,引起相应的疾病后果。

  近年来,有关全基因组甲基化水平( 通过转座重复序列 Alu 和 LINE -1 甲基化水平来估计) 与颗粒物暴露的人群流行病学研究发现,PM10和 PM2. 5在多种疾病的发病过程中,主要引起全基因组低甲基化[22].例如暴露于 PM10的铸造厂工人血液样品一氧化氮合酶( iNOS) 基因启动子区的甲基化水平比较低,进而使一氧化氮合酶基因的表达增多,活性提高,有助于炎症和氧化应激反应的产生,这是吸入性的空气污染物引起急性健康效应的主要机制[23 -25].

  同一研究组还发现长期暴露于 PM10,暴露时间与Alu 和 LINE - 1 的甲基化水平呈负相关[25].炭黑是来自汽车尾气的一种标志性颗粒物,来自波士顿老年人社区 1 097 份血液样品的调查研究表明,LINE -1区 DNA 甲基化与炭黑暴露有关[26],而在癌症和心血管疾病患者中发现重复序列区高甲基化[27].进一步的体内研究发现,颗粒物暴露( 包括黑碳和PM2. 5) 与高同型半胱氨酸血症有关[28],而高同型半胱氨酸血症是甲基供体低利用率的标志,与全基因组低甲基化有关[29].Carmona 等[30]收集美国马萨诸塞州总共 2 280 份男士( 其年龄从 21 岁到 80 岁,平均年龄为 42 岁) 血液样品,检测其短期暴露于汽车尾气型燃煤型黑碳后,炎症反应相关基因 MAPK( 丝裂原活化蛋白激酶) 和 NF - kappaB( 细胞核因子酉乙蛋白) 的 DNA 甲基化改变情况。研究发现84 个 MAPK 通路基因中有 14 个基因的 DNA 甲基化水平与汽车尾气型和/或燃煤型黑碳的暴露具有显着相关性,而在 NF - kappaB 通路基因中没有发现与其相关的基因[30].

  关于大气颗粒物与基因组甲基化关系的体外动物实验研究报道并不多。其中 Soberanes 等[31]以小鼠及鼠原代肺泡上皮细胞为研究对象,研究空气污染颗粒物是否可通过线粒体 ROS - JNK - DNMT1通道诱导 p16 基因启动子的高甲基化,结果发现,在小鼠和肺泡上皮细胞中,PM2. 5暴露增加了 ROS生成,DNA 甲基转移酶 1( DNA methyltransferase1,DNMT1) 上调和 p16 启动子高甲基化。Yauk 等[32]通过暴露于钢铁厂附近空气的小鼠与对照组小鼠相比较,发现暴露组小鼠精子 DNA 出现高甲基化,而且这种变化在即使去除环境暴露的情况下还会持续存在,但空气污染产生的 DNA 甲基化是否会出现隔代遗传还需要进一步的研究来证实。

  在细胞生物学研究方面,Miousse 等[33]以小鼠的 RAW264. 7 巨噬细胞为对象,研究 PM10暴露对于细胞表观基因组的改变,结果显示,暴露于 10 ~200μg獉mL- 1浓度的 PM10能够引起细胞表观基因组的改变,尤其是 DNA 甲基化的改变和重复区段 DNA和 DNA 甲基化机制相关基因的表达。芦茜[34]以H9c2 大鼠肌细胞作为研究对象,研究 PM2. 5对甲基化修饰状态的影响,结果显示,PM2. 5干预心肌细胞后,β1 受体基因启动子甲基化水平明显下降,且具有明显剂量反应关系; 在 1 ~100 μg獉mL- 1范围内,随 PM2. 5浓度增高,β1 受体基因启动子甲基化率逐渐减低[34].

  大气颗粒物暴露引起有害效应的整个过程中,全基因组低甲基化可能起关键作用,同时,其与特殊饮食、遗 传 多 态 性 三 者 的 交 互 作 用 也 不 容 忽视[35-36].但是,随着年龄的增加,LINE -1 甲基化水平会降低[37],因此,颗粒物暴露有关的 LINE - 1 甲基化水平降低与患相关疾病风险增加这个因果关联的结论仍有待进一步证实。

  柴油车尾气颗粒物( DEPs) 是另外一种非常重要的空气颗粒物污染的组成部分。Liu 等[38]以小鼠为研究对象,研究 DEPs 是否可诱导体内 γ 干扰素( interferon - γ,IFN - γ) 和白介素 - 4( IL - 4) 基因启动子甲基化改变以及这种改变是否影响免疫球蛋白 E( IgE) 的调节,结果发现,吸入 DEPs 和烟曲霉菌( 真菌变应原) 可诱导 IFN - γ 基因启动子 CpG -45、CpG - 53、CpG - 205 位点低甲基化和 IL - 4 基因启动子 CpG - 408 位点高甲基化,且这 2 个基因的启动子甲基化改变与 IgE 水平改变有关。同时Portha 等[39]通过动物实验也证实暴露于 DEPs 能够增加 IgE 对环境过敏原的敏感性,引起干扰素 - g( IFN - g) 启动区几个位点的甲基化从而诱导其基因的沉默,同时伴随着白介素 -4( IL -4) 启动子区CpG 位点的甲基化从而导致 IL - 4 的高表达。

  Jardim 等[40]以人原代支气管上皮细胞为研究对象,研究 DEPs 暴露对 miRNA 表达的影响,结果发现,暴露于 DEPs 后,人呼吸道上皮细胞中 197 个 miR-NA 表达发生了明显改变( 倍数≥1. 5 ) .对其中 4个显着性改变的 miRNA( miR - 513a - 5p、miR -494、miR - 923 和 miR - 96) 进行 qRT - PCR 验证显示,DEPs 可引起前 3 个 miRNAs 表达明显增加以及miR - 96 表达明显下降,对这 4 个 miRNA 进行靶基因预测,结果发现大部分靶基因富集在炎症反应通道和肿瘤相关疾病中[40].

  2. 2 苯

  苯是一种普遍存在,由交通和吸烟产生的空气污染物,也是确定的一种致癌性物质,对造血系统有毒性,长期接触可引起急性骨髓性白血病( AML) 和骨髓增生异常综合征( MDS)[41],高剂量的苯暴露能够增强患急性的骨髓性白血病的风险[42].

  Snyder 等[43]研究了加油站服务人员和交通警察的外周血 DNA 的甲基化是否与其低剂量苯的暴露有关,他们发现吸入型苯的暴露与 Alu 和 LINE -1 的甲基化具有显着相关,而且也与 P15 基因的高甲基化和抗癌基因 MAGE-1 的低甲基化有关。这是首次有关低剂量致癌物暴露与 DNA 甲基化关系的人类研究,并在健康的研究对象中发现了肿瘤细胞所具有的表观遗传学异常改变[39].但是该研究并不能排除其他交通污染物暴露对结果的影响。此外,以确诊为苯中毒的 11 名( 5 男 6 女) 工人为病例组,以同工厂相同工种非苯中毒工人为对照组进行病例对照的研究发现,病例组 p16 启动子区第 4CpG位点,p15 启动子区第 3CpG 位点的甲基化水平高于对照组,且前者具有统计学意义( P < 0. 05)[44].

  该研究同时也不能完全排除混杂因素的影响。以及最近,一项以 6 名暴露于苯的工人( 男 4 女) 为病例组,4 名未有苯暴露史的工人( 2 男 2 女) 为对照组的病例对照研究,检测了 2 组外周血 DNA 中 800 多个基因 DNA 甲基化图谱,发现很多 CpG 位点甲基化的改变与苯暴露有关,如: RUNX3 基因( 骨髓增生性疾病与其表达的改变相关) 甲基化水平降低,MSH3( 维持基因组稳定性的关键基因之一) 甲基化水平升高。另外,研究还发现苯暴露对基因甲基化的影响可能有性别差异[45-46].

  Hu 等[47]以人的正常肝细胞 L02 为研究对象,研究苯及其代谢物改变全基因组 DNA 甲基化水平,便以评估这些 DNA 甲基化位点的改变是否能够被不同活性的 DNA 甲基化转移酶( DNMT) 诱导,结果发现对苯二酚和 1,4 - 苯醌能够诱导全基因组 DNA低甲基化,且统计学具有显着差异( P < 0. 05) ; 苯、苯酚和 1,2,4 - 苯三酚全基因组 DNA 甲基化没有显着差异。进一步的体外试验还发现,苯的活性代谢产物对苯二酚能引起人类淋巴母细胞株 TK6 细胞全 基 因 组 低 甲 基 化,IL12 基 因 高 甲 基 化、RUNX1T1 及 MAGEA1 基因低甲基化,支持了前人的研究结果[45].另外,苯暴露还与 miR - 154,miR- 487a,miR - 493 - 3p,miR - 668 表达下降有关[48,49].同时苯的暴露引起的潜在的表观遗传学效应还得需要进一步的深入研究。

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