摘要：疝修补补片作为一种持久植入人体内的医疗器械，其安全性及有效性对患者的生存质量至关重要，而临床试验是疝补片上市前安全性及有效性评价的重要方式之一。在对多项疝补片产品上市前临床试验资料技术审评及有关文献汇总分析的基础上，本文对该类器械临床试验设计的各个要素进行了探讨并给出相关建议，供疝补片类医疗器械的制造企业、普外科临床医师在开展此类产品临床试验时予以参考。
关键词：疝修补补片; 临床试验; 医疗器械; 技术审评;
Design of clinical investigations for hernia meshes
Liu Wenbo Shi Xinli Zhao Peng Xing Lina Zhang Shupei Tang Juli Huang Changjin
Center for Medical Device Evaluation, National Medical Products Administration
Abstract：Hernia meshes are permanent implants. As a result, the safety and effectiveness of hernia meshes are crucial to patients' quality of life. Conducting clinical investigations or trials are one of the important methods to evaluate the safety and effectiveness of hernia meshes. Based on the technical evaluation of clinical data of multiple hernia mesh products as well as analysis of relevant literatures, this article discusses key principles and factors regarding the design of clinical investigations for hernia meshes. Specific recommendations are also provided to sponsors and clinical investigators for hernia meshes clinical studies.
疝修补补片在我国作为最高风险的第三类医疗器械进行管理，属于一种植入性医疗器械。该类产品在上市前需要收集充分的研究数据及支持性资料，尤其需要经过科学的临床评价以确认拟申报上市产品在普外科临床应用时的安全性及有效性。
按照国家药品监督管理局对于医疗器械临床评价的相关要求，目前开展临床评价有三种方式。（1）对于列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》中的医疗器械种类，可通过与市售同类产品对比的方式进行临床评价，对比内容主要有材料及结构组成、性能指标、适用范围、使用方法等，目录内医疗器械需要具备机理成熟或临床前研究资料已足以证明产品安全性及有效性的条件；（2）对于列入目录外的医疗器械，可通过与同品种医疗器械产品对比的方式进行临床评价，相对于第一种临床评价方式，对比项目及对比要求更加严格，包括生产工艺等方面，而且需要提供满足询证医学要求的临床文献综述资料及上市后安全性随访数据；（3）上市前临床试验的方式，申请人在中国完成医疗器械临床试验机构备案的医疗机构内开展规范的临床研究，或者提供在境外开展的临床试验资料，提供境外临床试验数据时需考虑境内外受试人群差异对产品临床使用安全有效性的影响等。本文将重点论述并分析疝修补补片类产品的诸多临床试验设计要素，希望给拟在中国申报注册的疝修补补片类产品的上市前临床试验设计提供参考。
本文提及的疝修补片包括平片、网塞、立体修补网等各种形态的医疗器械，适用于非腹腔内置疝修补补片（不可接触腹腔内脏器）和腹腔内置疝修补补片（可接触腹腔内脏器），包括以不可吸收材料为主制成的疝修补补片，也包括完全可吸收材料制备的组织重塑型疝修补补片。本文基于国内已批准上市的疝修补补片进行考量及分析，具体产品依据其自身特性确定其中内容的适用性，并对临床试验设计进行充实和细化。
一、总体设计考量
在境内进行的临床试验需满足《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求。临床试验应在完成医疗器械临床试验机构备案的医疗机构内开展。伦理审查意见、临床试验方案、临床试验报告等资料应齐全。
若申请人确定申报产品需通过临床试验确认产品的安全性和有效性，宜按照《医疗器械临床试验设计指导原则》、《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》等技术指南制定临床试验方案并实施试验。
1.以申请注册上市为目的的疝修补补片临床试验一般情况下宜为前瞻性、随机对照临床试验。根据设计预期的临床意义及试验医疗器械的性能选择合适的试验类型（优效/等效/非劣效）。
2.若申请人宣称申报产品与对照器械相比具有潜在的优势，建议进行针对性的临床研究。
3.腹腔内置补片（可接触腹腔内脏器）与非腹腔内置补片（不可接触腹腔内脏器）原则上分别开展临床试验。若疝修补补片同时适用于腹腔外及腹腔内修补，如有合理理由，腹腔内置的临床证据可支持产品用于腹腔外放置[1,2]。
4.腹腔内置补片应用于腹壁疝（切口疝[3]、造口疝[4,5]、脐疝[6]、白线疝[7]、半月线疝[8]等）、膈疝[9]、食管裂孔疝[10,11]以及非脏器脱垂的盆底疝[12,13]等多种类型的疝修补时[14]，腹壁疝患者的病例数应满足统计学要求[5]。若申报适用范围包括食管裂孔疝、造口疝，建议在临床试验方案中分别设定一定样本量的亚组开展研究[4,5,10,11]，临床试验设计时还需考虑对不同类型的疝病例进行分层随机及亚组分析。
5.非腹腔内置疝补片应用于多种类型的疝修补时，腹壁疝及腹股沟疝的总病例数应满足统计学要求。腹壁疝病例的比例建议不少于20%。临床试验设计时还需考虑对两种疝病例进行亚组分析。
6.若申报产品声称同时适用于开放手术及腹腔镜手术，建议临床试验中两种术式均入组病例，临床试验设计时还需考虑对两种术式病例进行分层随机及亚组分析[15,16,17]。对于不可吸收材料为主制成的疝修补补片，建议腹腔镜手术比例不低于总数的25%；对于完全可吸收合成或生物材料制备的组织重塑型疝补片，建议腹腔镜手术比例不低于总数的50%，或对腹腔镜手术病例单独进行亚组分析并具有统计学意义。
7.临床试验应注意手术质量的一致性，建议申请人临床研究前对医师加强培训，规范医师手术操作，选择适用的手术技术，尽量避免手术因素造成的试验偏倚。
二、入选/排除标准
入选/排除标准宜与真实世界中的患者特征具有相似性。
入选标准：宜考虑手术指征等因素。
排除标准：宜考虑高危因素、手术禁忌等因素。
三、临床评价指标及标准
1. 主要临床评价终点：
建议将有效率设为主要临床评价指标[18,19]。有效率定义为经临床体格检查没有疝复发的受试者例数占总受试者数量的百分比。如有必要，研究者可补充影像学检查以评价疝复发情况。
对于完全可吸收材料制备的组织重塑型疝补片，宜参照补片被完全降解吸收的时间周期设定主要临床评价终点，一般情况下，建议设定为植入后12个月的有效率[20,21]；对于以不可吸收材料为主制成的疝补片，建议主要临床评价终点设定为至少植入后6个月的有效率[22,23]。
若采用其他指标作为主要评价指标需提供充分依据。
2. 次要评价终点：
建议考虑即刻有效率、其他随访时间的有效率、产品易操作性等。
3. 安全性评价终点：
建议对手术后各随访时间点的安全性评价指标进行随访，包括但不限于：所有局部体征、全身反应、实验室及影像学检查等，如切口感染[24]、浆液肿[25]、肠瘘[26]、肠梗阻[27]、肠管损伤[28]、术后疼痛[29]、不适感[30]、过敏[31]和排斥[32]等[14]。申请人可根据疝修补补片的特性增加其他适合的安全性评价指标。
四、临床随访时间
临床随访时间需根据产品设计特性确定。术后观察时间点的设定建议至少包括术后即刻、术后1、3、6个月、长期随访时间点（如适用）[33,34]。
含有可吸收材料成分的疝修补补片，建议随访时间不短于材料在体内被完全吸收的时间，申请人需提供足够依据证实补片的降解吸收周期。一般情况下，对于完全可吸收材料制备的组织重塑型疝补片，建议将术后12个月设定为长期随访时间点；若产品在植入1年后仍未完全吸收，建议继续开展临床随访。一般情况下，对于以不可吸收材料制成的疝修补补片，临床随访时间至少为术后6个月。
五、对照器械
需采用中国已上市同类产品作为对照医疗器械，其主要作用机理及适应证应与试验产品一致，结构设计、材料组成、性能指标等其他方面与试验产品具有可比性。申请人需提供对照器械的选择依据。
六、试验样本量
与确定样本量有关内容包括：假设检验类型（优效、非劣效、等效性检验）、主要评价终点的界值、该类产品的预期评价疗效、α和β值、统计分析工具、失访率的合理估算等。
临床试验方案中需明确样本量统计估算公式涉及参数的确定依据及具体计算过程。计算样本量时的参数选择建议。
1. Ⅰ类错误概率α值不超过双侧0.05（即单侧0.025);
2.Ⅱ类错误概率β值不超过0.2（即把握度至少达到80%);
3.主要评价终点的预期估值及界值应有循证医学证据支持，宜经过医学界广泛认可。例如若采用指导原则中建议的主要临床评价终点，对于腹股沟疝，非劣效界值建议不低于-10%[35]。
七、统计方法及结果评价
临床试验数据的统计分析方法应有医学共识并经国内外公认。临床试验方案应该明确统计检验的类型、原假设及备择假设、判定疗效有临床意义的界值和采用的统计处理方法等，方案中应有详细的统计分析方法的介绍，并应提供统计计算过程中涉及的各项参数的确定依据。
主要临床评价指标的统计结果需采用点估计及相应的95%置信区间进行评价，采用双侧检验。非劣效假设检验通过将组间疗效差的95%置信区间与方案中预先指明的具有临床意义的界值进行比较。不能仅将p值作为对主要临床评价指标进行评价的依据。
需进行试验组与对照组基线的均衡性分析。如果基线变量存在组间差异，需分析基线的不均衡可能对结果造成的影响；基线组间均衡性分析一般在全分析集（FAS集）的基础上进行。基线数据一般包括受试者年龄、性别、体重、疝及腹壁缺损类型、疝分型、手术方式等变量。
临床试验设计应考虑缺失值的处理方法并提供依据，并进行敏感性分析。
八、总结
疝修补补片作为普外科的常用医疗器械，安全有效及质量可控的产品对于患者与医师的权益都非常重要。一方面，疝修补补片的有效性主要体现在疝和腹壁缺损的修补和修复，对于生物补片还需要评价宿主组织的重塑效果；另一方面，疝修补补片的安全性主要体现在长期植入人体后的生物相容性、并发症及不良事件情况，对于腹腔内置疝补片需要考虑粘连情况，对于动物及同种异体来源的疝补片需要考虑免疫排斥反应。前述情况可能需要通过临床试验对疝修补补片进行研究，进而确认在补片临床应用于疝和腹壁缺损修补时的有效性和安全性。对于医疗器械制造商来说，临床试验需要投入的经济成本和时间成本巨大，良好的临床试验规范和科学合理的临床试验设计都是至关重要的。
参考文献
[1] Kohler A, Lavanchy JL, Lenoir U, et al. Effectiveness of prophylactic intraperitoneal mesh implantation for prevention of incisional hernia in patients undergoing open abdominal surgery:a randomized clinical trial[J]. JAMA Surg, 2019, 154(2):109-115.
[2] Gokcal F, Morrison S, Kudsi OY. Short-term comparison between preperitoneal and intraperitoneal onlay mesh placement in robotic ventral hernia repair[J]. Hernia, 2019, 23(5):957-967.
[3] Kokotovic D, Bisgaard T, Helgstrand F. Long-term recurrence and complications associated with elective incisional hernia repair[J].JAMA, 2016, 316(15):1575-1582.
[4] Lambrecht JR, Larsen SG, Reiertsen O, et al. Prophylactic mesh at end-colostomy construction reduces parastomal hernia rate:a randomized trial[J]. Colorectal Dis, 2015, 17(10):O191-197.
[5] Cross AJ, Buchwald PL, Frizelle FA, et al. Meta-analysis of prophylactic mesh to prevent parastomal hernia[J]. Br J Surg, 2017,104(3):179-186.
[6] Kaufmann R, Halm JA, Eker HH, et al. Mesh versus suture repair of umbilical hernia in adults:a randomised, double-blind, controlled,multicentre trial[J]. Lancet, 2018, 391(10123):860-869.
[7] Jun Z, Na J, Zhen C, et al. Single-incision laparoscopic approach for linea alba hernia in children[J]. J Minim Access Surg, 2019, 15(1):42-45.
[8] Barnes TG, Mcwhinnie DL. Laparoscopic spigelian hernia repair:a systematic review[J]. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech, 2016,26(4):265-270.
[9] Pulido J, Reitz S, Gozdanovic S, et al. Laparoscopic repair of chronic traumatic diaphragmatic hernia using biologic mesh with cholecystectomy for intrathoracic gallbladder[J]. JSLS, 2011, 15(4):546-549.
[10] Zhang C, Liu D, Li F, et al. Systematic review and meta-analysis of laparoscopic mesh versus suture repair of hiatus hernia:objective and subjective outcomes[J]. Surg Endosc, 2017, 31(12):4913-4922.
[11] Howell RS, Fazzari M, Petrone P, et al. Paraesophageal Hiatal Hernia Repair With Urinary Bladder Matrix Graft[J]. JSLS, 2018, 22(2):1-6.
[12] Musters GD, Bemelman WA, Bosker RJ, et al. Randomized controlled multicentre study comparing biological mesh closure of the pelvic floor with primary perineal wound closure after extralevator abdominoperineal resection for rectal cancer(BIOPEX-study)[J].BMC Surg, 2014, 58(14):58.
[13] Reginelli A, Di Grezia G, Gatta G, et al. Role of conventional radiology and MRi defecography of pelvic floor hernias[J]. BMC Surg, 2013, 13(Suppl 2):1-7.
[14] Muysoms F, Campanelli G, Champault GG, et al. EuraHS:the development of an international online platform for registration and outcome measurement of ventral abdominal wall hernia repair[J].Hernia, 2012, 16(3):239-250.
[15] Li J, Wang X, Feng X, et al. Comparison of open and laparoscopic preperitoneal repair of groin hernia[J]. Surg Endosc, 2013, 27(12):4702-4710.
[16] Soliani G, De Troia A, Portinari M, et al. Laparoscopic versus open incisional hernia repair:a retrospective cohort study with costs analysis on 269 patients[J]. Dis Esophagus, 2017, 21(4):609-618.
[17] Andresen K, Rosenberg J. Open preperitoneal groin hernia repair with mesh:A qualitative systematic review[J]. Am J Surg, 2017,213(6):1153-1159.
[18] Zwaans WA, Perquin CW, Loos MJ, et al. Mesh Removal and Selective Neurectomy for Persistent Groin Pain Following Lichtenstein Repair[J]. World J Surg, 2017, 41(3):701-712.
[19] Gordon AC, Gillespie C, Son J, et al. Long-term outcomes of laparoscopic large hiatus hernia repair with nonabsorbable mesh[J].Dis Esophagus, 2018, 31(5).
[20] Varkarakis G, Daniels J, Coker K, et al. Effects of comorbidities and implant reinforcement on outcomes after component reconstruction of the abdominal wall[J]. Ann Plast Surg, 2010, 64(5):595-597.
[21] Sasse KC, Lambin JH, Gevorkian J, et al. Long-term clinical,radiological, and histological follow-up after complex ventral incisional hernia repair using urinary bladder matrix graft reinforcement:a retrospective cohort study[J]. Hernia, 2018, 22(6):899-907.
[22] Delliturri A, Chiba S, Brichkov I, et al. Laparoscopic repair of a peritoneopericardial diaphragmatic hernia after a convergent procedure for the treatment of atrial fibrillation[J]. J Thorac Dis,2017, 9(9):767-770.
[23] Colavita PD, Belyansky I, Walters AL, et al. Umbilical hernia repair with mesh:identifying effectors of ideal outcomes[J]. Am J Surg,2014, 208(3):342-349.
[24] Shubinets V, Carney MJ, Colen DL, et al. Management of infected mesh after abdominal hernia repair:systematic review and single-institution experience[J]. Ann Plast Surg, 2018, 80(2):145-153.
[25] Morales-Conde S, Suarez-Artacho G, Socas-Macias M, et al.Retroprosthetic seroma after laparoscopic ventral hernia repair:incidence, risk factors and clinical significance[J]. Hernia, 2015,19(6):943-947.
[26] Han HJ, Kim CY, Choi SB, et al. Sigmoid colon fistula following totally extraperitoneal hernioplasty:an improper treatment for mesh infection or iatrogenic injury?[J]. Hernia, 2010, 14(6):655-658.
[27] Deasis FJ, Lapin B, Gitelis ME, et al. Current state of laparoscopic parastomal hernia repair:A meta-analysis[J]. World J Gastroenterol,2015, 21(28):8670-8677.
[28] Bhullar JS, Gayagoy J, Chaudhary S, et al. Delayed presentation of a bowel Bovie injury after laparoscopic ventral hernia repair[J]. JSLS,2013, 17(3):495-498.
[29] Verhagen T, Zwaans WA, Loos MJ, et al. Randomized clinical trial comparing self-gripping mesh with a standard polypropylene mesh for open inguinal hernia repair[J]. Br J Surg, 2016, 103(7):812-818.
[30] Uzzaman MM, Ratnasingham K, Ashraf N. Meta-analysis of randomized controlled trials comparing lightweight and heavyweight mesh for Lichtenstein inguinal hernia repair[J]. Hernia, 2012, 16(5):505-518.
[31] Vedak P, St John J, Watson A, et al. Delayed type IV hypersensitivity reaction to porcine acellular dermal matrix masquerading as infection resulting in multiple debridements[J]. Hernia, 2017, 21(3):489-492.
[32] Hofbauer C, Andersen PV, Juul P, et al. Late mesh rejection as a complication to transabdominal preperitoneal laparoscopic hernia repair[J]. Surg Endosc, 1998, 12(9):1164-1165.
[33] Bansal VK, Krishna A, Manek P, et al. A prospective randomized comparison of testicular functions, sexual functions and quality of life following laparoscopic totally extra-peritoneal(TEP)and trans-abdominal pre-peritoneal(TAPP)inguinal hernia repairs[J].Surg Endosc, 2017, 31(3):1478-1486.
[34] Cox TC, Huntington CR, Blair LJ, et al. Quality of life and outcomes for femoral hernia repair:does laparoscopy have an advantage?[J].Hernia, 2017, 21(1):79-88.
[35] Silecchia G, Cavallaro G, Raparelli L, et al. Titanium versus absorbable tacks comparative study(TACS):a multicenter,non-inferiority prospective evaluation during laparoscopic repair of ventral and incisional hernia:study protocol for randomized controlled trial[J]. Trials, 2015, 16:249.
