转移性黑色素瘤的外科治疗适应证与方法

　　摘    要：　皮肤黑色素瘤是恶性程度极高的皮肤恶性肿瘤,其恶性程度和死亡率在皮肤恶性肿瘤中占据首位。虽然近年来靶向治疗、免疫治疗、化疗等治疗手段取得了突破性进展,但肿瘤外科手术仍是目前皮肤恶性黑色素瘤患者获得长期生存的主要治疗手段。作者通过对大量皮肤黑色素瘤的外科治疗相关性研究文献的阅读,系统论述了皮肤黑色素瘤的外科治疗的规范。

　　关键词：　黑色素瘤; 外科治疗; 转移性; Mohs外科; 研究进展;

　　Abstract：　Cutaneous melanoma is the skin tumor with high degree of malignancy and fatality rate. There have been breakthroughs in targeted therapy, immunotherapy and chemotherapy in recent years. However, the tumor resection is still the main treatment for patients with cutaneous malignant melanoma to achieve long-term survival. The progress of the standardized surgical treatment for cutaneous melanoma will be reviewed in this article.

　　Keyword：　Melanoma; Surgical treatment; Metastatic; Mohs surgery; Research progress;

　　皮肤黑色素瘤是发生于表皮基底层的黑色素细胞的恶性肿瘤,在皮肤恶性肿瘤中约占3%[1]。中国每年新增黑色素瘤患者在8 000例以上[2],近年来发病率有增长趋势。黑色素瘤最早的外科手术记载见于1787年,苏格兰外科医生John Hunter成功切除了1例35岁男性患者下颌处的复发性黑色素瘤,经过疾病研究和治疗手段的不断进展,目前外科手术仍然是黑色素瘤主要的治疗手段。黑色素瘤的诊断治疗共识指出[3],不管是早期的黑色素瘤还是局部进展期,甚至已有远处转移,外科手术是提高患者临床预后的主要治疗手段。原发病灶的早期发现、早期手术治疗可以获得良好的治疗效果;对于转移性皮肤黑色素瘤,术前严格掌握手术适应证的手术治疗对改善患者预后同样具有重要价值。近年来,国内外学者针对皮肤黑色素瘤的外科治疗展开了积极的研究与探索,本文就皮肤黑色素瘤的外科治疗现状和研究进展作一综述。

　　1、 黑色素瘤原发病灶的外科治疗

　　许多早期的皮肤恶性黑色素瘤患者通过手术可以达到良好的控制[2]。近年来,切除正常皮肤的范围一直是外科治疗关注的焦点。NCCN建议(推荐)的临床切除边缘:原位癌为0.5～1.0 cm;肿瘤厚度≤1.0 mm为1.0 cm;1.0 mm<厚度≤2.0 mm为1～2 cm;2.0 mm<厚度≤4.0 mm为2.0 cm;厚度>4 mm为2.0 cm[4]。而切除深度目前因有限的数据和缺乏共识,尚无法制定标准化建议[5]。一般来说,对于原位黑色素瘤,应切除部分皮下组织,不需要切除到筋膜层;对于侵袭性黑色素瘤需完整切除皮肤和皮下组织直到深筋膜层,不需要切除深筋膜,但如果病变累及到筋膜,需将筋膜和潜在的组织一并切除[6]。另外需要强调的是,在肢体上所有行局部广泛切除的切口必须纵向定位,这不仅有利于手术切口的一期闭合和限制淋巴管的破坏,还有利于复发病例的再次切除[6]。对于躯干切口的定位可根据病灶的解剖位置选择产生最小皮肤张力的切口。在手指或脚趾恶性黑素瘤,根据广泛切除的要求通常采取截指/趾手术[6]。
 

　　2、 转移性黑色素瘤的外科治疗适应证

　　近年来,随着小分子靶向治疗、免疫靶向治疗、化疗等多元化治疗手段的不断进步,皮肤恶性黑色素瘤手术适应证的选择更加谨慎,需要在术前进行全面的评估,以免对患者造成额外的损伤[7,8]。因此在术前,外科医生通常需要考虑转移脏器的数量、手术可切除性、肿瘤倍增时间、无病间隔、血清乳酸脱氢酶和对全身治疗的反应[8],以决定是否进行手术治疗。

　　2.1、 转移脏器的数量

　　转移脏器的数量是决定黑色素瘤患者生存期的关键因素[9]。Essner等[10]通过研究发现,孤立脏器转移患者的5年生存率为29%,而4处或4处以上脏器转移患者的5年生存率为11%。同样,Howard等[9]研究证明,患者生存期随着转移脏器数量的增加而显着下降。切除单个转移脏器的患者的中位生存期为17.6个月;而同期切除2个转移脏器的患者的中位生存期为13.4个月;切除3个或3个以上转移脏器的患者的中位生存期为4.5个月,这与仅接受全身治疗的患者的中位生存期4.8个月基本相同。因此,提示对于寡转移灶的患者应该积极选择手术治疗,而对于多转移灶的患者在外科治疗的选择上需要更加谨慎。

　　2.2 、手术的可切除性

　　在外科治疗中是否能够完整切除转移病灶也是影响患者生存期的关键因素[11]。Meyer等[12]研究发现,达到根治性切除的患者的中位生存期17个月,与不完全切除、姑息性切除患者的中位生存期6个月相比得到明显改善。同样,Wood等[13]也发现,达到完整转移切除术的患者的中位生存期为27.6个月,而不完全切除或姑息性切除的患者的中位生存期为8.4个月。术前通过局部病灶的详细评估和选择适宜的外科切除与修复重建技术对于转移病灶的完整切除显得尤为重要。

　　2.3 、肿瘤倍增时间(TDT)和无病间隔(DFI)

　　Ollila等[14]提出,TDT是通过连续测量每个结节直径的变化来评估肿瘤的增长速度,可以作为评价疾病进展过程的间接指标。对于黑色素瘤的肺转移患者,>2个月的TDT的5年生存率为20.7%,中位生存期为29个月,而TDT<2个月的5年生存率为0%,中位生存期为16个月。研究结果认为TDT是晚期黑色素瘤一个非常重要的预后因素,如果全身治疗不能使TDT增加到2个月以上,则不应尝试肺转移瘤切除术。

　　DFI是描述疾病进展过程的另一个间接指标,即最初诊断为黑色素瘤发展到临床Ⅳ期之间的时间间隔。Howard等[9]研究发现,DFI>12个月的患者,通过手术切除转移灶后的生存期为17.8个月,而DFI<12个月的患者,生存期为9.3个月。Essner等[10]也发现,DFI>36个月的患者的中位生存期为30个月,而DFI<36个月的患者的中位生存期为18个月。因此,对于具有侵袭性强且DFI短暂的黑色素瘤患者,全身系统治疗的益处超过了手术切除。

　　2.4 、乳酸脱氢酶(LDH)

　　众所周知,血清LDH是转移性黑色素瘤患者的预后指标之一。2009年起LDH就被列入美国癌症联合委员会(AJCC)的分期指南[15]中,第七版AJCC中提出,LDH水平与转移性黑色素瘤患者的预后明显相关[16,17]。因此,在考虑行黑色素瘤转移瘤外科切除手术治疗时应考虑这一预后影响因素[18]。

　　2.5 、全身治疗反应

　　随着靶向治疗和免疫检查点抑制剂的应用,黑色素瘤患者对于系统药物治疗的反应已成为转移瘤切除术的重要参考因素。Faries等[19]报道称,在肝切除前的系统治疗中病情稳定(完全缓解、部分缓解或病情稳定)的患者生存期明显优于术前病情不稳定的患者。在多变量分析中,疾病对全身治疗的稳定性是生存期的独立预测指标[19],详细评估药物治疗的反应可以为黑色素瘤转移瘤切除术提供有利的疗效判定依据。

　　3、 转移性黑色素瘤的外科治疗

　　3.1、 皮肤、皮下组织、肌肉组织、远处淋巴结转移

　　黑色素瘤远处转移第二常见的部位是皮肤、皮下组织、肌肉和远处淋巴结,约占转移性黑色素瘤患者的20%[20]。皮肤和软组织转移与远处淋巴结转移相比预后较好。所有黑色素瘤软组织转移的患者1年总生存率为62%[16],如果采用更有效的全身治疗,情况可能会有所改善。Howard等[9]通过研究发现,行手术切除的黑色素瘤软组织转移患者的中位生存期>60个月,而仅接受全身性治疗的患者的中位生存期为12.4个月,在行转移瘤切除术的患者中4年总生存率为69%[9]。有研究者根据黑色素瘤具有侵袭性的特点建议切除肿瘤边缘为2 cm[21],而另一些研究者则根据疾病程度、手术并发症、预后和患者的功能状态来确定肿瘤的切除边缘[10]。

　　对于有远处淋巴结转移者应积极行病灶切除或完整的淋巴结清扫。腋窝淋巴结清扫应该包括Level Ⅰ～Ⅲ。Level Ⅰ位于胸小肌的外侧和下侧;Level Ⅱ位于胸小肌的后方和腋静脉下方;Level Ⅲ位于胸小肌的内侧,紧贴胸壁,包括锁骨下淋巴结。腹股沟淋巴结转移需行浅清扫术,但如果浅表淋巴结可触及或伴有多发性转移,则应该在浅清扫术的同时加深清扫术。颈淋巴结转移需要行改良根治性颈淋巴结清扫[20],而腮腺转移的患者既需要行浅腮腺切除术,也需要行深度腮腺切除术以及改良的根治性颈廓清术[21]。

　　3.2、 肺转移

　　肺是黑色素瘤最常见的远处转移部位,约占Ⅳ期恶性黑色素瘤的15%～40%[22]。一些研究显示肺转移灶的切除可以明显提高患者的生存率,如Howard等[11]研究发现,肺转移灶切除患者的中位生存期为17.9个月,而在其他器官转移灶切除的患者,中位生存期为15个月。Leo等[23]通过查找国际肺转移登记处的数据发现,肺转移时间(TPM)、转移数量和切除的完整性是患者预后的重要因素。单一转移病灶完全切除且TPM>36个月的患者预后最好,5年生存率为29%,10年生存率为26%[23];TPM<36个月、多发转移且不完全切除的患者生存期明显下降,5年生存率为0。Leung等[21]研究发现肿瘤倍增时间(TDT)、全身治疗前的反应和胸外转移也是重要的预后因素。

　　3.3、 肝转移

　　皮肤恶性黑色素瘤患者的肝转移率为15%～20%[21]。与其他部位相似,只有在完全切除的情况下才能行肝转移瘤切除术。Rose等[24]在1 750例黑色素瘤肝转移患者中发现只有34例具备手术指征,其中24例最终接受了手术切除,而在探查中只有18例获得完整切除,这18例患者的中位生存期为28个月,而仅接受了探查的患者的中位生存期仅为4个月。Faries等[19]对进行肝切除、消融或切除联合消融治疗的患者的研究发现,接受完整肝转移灶切除术的患者的中位生存期为24.8个月,而仅接受全身治疗的患者的中位生存期为8个月。由此可见,对于肝转移患者,应该谨慎选择手术并制定详细的术前计划以提高手术的完整切除率。

　　3.4 、胃肠转移

　　皮肤黑色素瘤患者的胃肠道转移率仅有2%～4%[21],尸检研究显示,死于黑色素瘤转移的患者中约有50%的患者累及胃肠道[25]。最常见的受累部位是小肠、结肠和胃[21]。黑色素瘤胃肠转移患者通常伴有腹痛、梗阻、出血、肿块、体重减轻等临床症状,即使不能完全切除,也可以采取姑息性干预以减轻梗阻或出血[23]。胃肠道转移患者接受根治性切除的中位生存期为48.9个月,而接受姑息切除和全身治疗的中位生存期仅为5.4个月和5.7个月[26]。

　　3.5、 肾上腺、胰腺和脾脏转移

　　皮肤黑色素瘤肾上腺、胰腺和脾脏的转移并不常见。Mittendorf等[27]报道的154例黑色素瘤肾上腺转移的患者中,仅有22例接受了肾上腺切除术,转移病灶切除的患者的中位生存期为20.7个月,而单纯行全身治疗的患者中位生存期为6.8个月。Wood等[13]报道在30年的工作经验中只发现20例黑色素瘤胰腺转移患者和53例黑色素瘤脾转移患者。Reddy等[28]报道11例接受胰腺转移灶切除术的患者,其中位生存期为14个月。De Wilt等[29]报道1例脾脏单发转移病灶而行脾脏切除的患者的中位生存期为23个月。

　　3.6 、脑及脊髓转移

　　黑色素瘤转移患者大约60%会出现脑转移并且预后较差,占黑色素瘤死亡患者的20%～54%[30]。手术切除是脑转移局部控制的“金标准”。不仅可以对病理进行诊断性确认,还可以快速消除病灶。Zacest等[31]研究发现对于单发黑色素瘤脑转移患者行手术治疗效果较好,中位生存期可达8.2～8.7个月。对于多发黑色素瘤脑转移的患者目前多主张釆用手术切除+术后放疗。有学者认为虽然术后放疗并不能显着延长患者的生存期,但与单纯手术治疗相比,术后放疗可降低复发率,更有效地控制神经症状,改善患者的工作状态[32]。

　　黑色素瘤脊髓转移是罕见的,并且治疗上极为困难,文献主要是病例报告[33]。通常采取手术减压方式改善患者症状,因为接受手术治疗的患者保持行走能力的时间明显长于单纯放疗的患者,并且尿失禁得到改善[34]。但是即使进行了手术,患者预后仍然很差,生存期通常少于1年[35]。

　　3.7 、骨转移

　　骨转移在转移性黑色素瘤患者中发病率约6.9%[36],预后极差[37]。DeBoer等[38]在他们30年的工作经验中仅报道了14例孤立性骨转移患者,与中轴骨骼转移相比,转移到四肢的预后更好,但生存期也只有3～7个月。对于恶性黑色素瘤长骨转移合并病理性骨折或存在骨折风险者,外科治疗主要用于缓解疼痛、改善生活质量、预防骨折;对于脊柱转移瘤,外科治疗用于解除压迫、缓解疼痛和稳定脊柱。

　　4 、再次手术切除

　　转移病灶切除术后复发比较常见[39,40],再次行复发病灶切除术仍然是一个有价值的选择。Ollila等[39]对211例手术切除远处转移病灶的患者进行研究发现,其中131例患者(62%)出现复发,接受再次手术的患者中位生存期为18.2个月,而姑息性切除或非手术治疗后的患者的中位生存期分别为12.5个月和5.9个月,经多因素分析发现,完整的手术切除可独立预测生存率。

　　5 、Mohs外科技术

　　皮肤恶性黑色素瘤的治疗在上个世纪一直是外科手术的专属领域。手术方法在不断发展,Mohs手术等技术已扩展到黑色素瘤病变。对于原位黑色素瘤病变或面部或头部的恶性雀斑样痣,Mohs手术切除可能是有益的。但这种方法存在的问题是,Mohs手术明确指出识别边缘黑色素瘤细胞的能力是有限的。因此,任何侵袭性黑色素瘤都不应该由Mohs的手术来处理,因为局部广泛切除边界的关键概念是包括原发病灶以及周围一定范围的正常组织。所以,目前关于Mohs手术治疗黑色素瘤的适应证仍存在争议[3,41]。

　　6 、结语

　　在过去的5年里,随着有效的靶向治疗、免疫治疗、化疗等多种治疗手段的引入,使皮肤黑色素瘤的治疗领域发生了巨大的变化。但截至目前,无论对于局部进展或远处转移的黑色素瘤患者,外科手术仍然是提高患者生存期的主要手段,甚至偶尔达到治愈的效果。

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