Ⅳ期乳腺癌初始局部原发肿瘤外科治疗问题探究

　　转移性乳腺癌（metastatic breast cancer,MBC）定义为肿瘤细胞已经扩散至乳腺、胸壁及区域淋巴结之外的乳腺癌[1].起始（de novo）MBC即为Ⅳ期乳腺癌；美国国家癌症研究院（NCI）网站SEER数据库2014年最新报告显示1975-2011年Ⅳ期乳腺癌约占5%;一项多中心研究显示，我国新发乳腺癌人群中，2.4%为Ⅳ期乳腺癌；经济落后地区比例更高[2].Ⅳ期乳腺癌属于晚期乳腺癌；美国SEER数据库数据显示Ⅳ期乳腺癌或MBC的5年存活率仅为25%.Ⅳ期乳腺癌属于不可治愈的疾病，治疗的目的在于延长生存期、控制肿瘤负荷、减少肿瘤相关的症状与并发症；以及提高生活质量[1].然而，局部外科治疗是否有意义，是否初始外科切除原发灶，病人是否可以从局部外科治疗获益，一直是学术界争论的焦点。本文将着重探讨Ⅳ期乳腺癌初始局部原发肿瘤外科治疗的相关问题。

　　1 Ⅳ期乳腺癌局部外科治疗的循证医学证据

　　1.1 回顾性研究

　　1.1.1 总生存的影响 已发表的样本量最大的一项研究纳入16 023例病人，共9162例进行了部分或全乳房切除术。未手术病人 3 年存活率为17.3%,手术切缘阴性的病人为35%,手术切缘阳性的病人为26%（P<0.0001），手术病人明显存在生存获益[3].另一项较大样本量的研究包括了来自SEER数据库的9734例Ⅳ期乳腺癌病人，结果显示手术病人中位生存时间高于非手术病人（P<0.001）[4].

　　文献[5-6]也得到了类似的结论。Cady等[7]的研究是惟一一项配对研究，结果表明手术的病人明显存在总生存获益（P<0.0001）；但该研究最终将这种手术带来的生存获益主要归因于手术病人选择偏倚和期别变化偏倚。Ruiterkamp等[8]的研究显示，手术组和非手术组 5 年存活率分别为 24.5%和13.1%（P<0.0001）；多因素分析后，手术仍是独立的预后影响因素。其在2011年的另一项研究也得到了同样的结论[9].Pathy 等[10]的一项样本量为375例的研究显示，手术组病人2年存活率明显高于非手术病人，手术同样是独立的生存预后因素。Nguyen等[11]于同年的研究显示，局部治疗可增加初诊Ⅳ期乳腺癌的生存获益，联合化疗及内分泌治疗时作用更显着。局部治疗病人5年的总生存和局部无疾病进展生存均高于未局部治疗病人（P<0.001）。2012年一项Meta分析共纳入了15项回顾性研究，结果证实原发肿瘤切除可以获得总生存获益，死亡风险降低30%,当联合全身治疗及放疗等综合治疗时获益更为显着[1].

　　除上述阳性研究结果外，也有研究提示原发肿瘤切除对总生存并无影响。Babiera等[12]的一项研究包括224例病例，其中82例接受了手术治疗，中位随访时间32.1个月，仅存在延长总生存的趋势，差异并无统计学意义（P=0.12）。此外，文献[13-15]多因素分析结果都显示手术对总生存无影响。然而，需要指出的是，这些研究病例数大多<300例（表1）。

　　1.1.2 手术方式及手术切缘 虽有一些证据表明腋窝淋巴结清扫可能存在提高获益的倾向性，但Khan等[3]的多因素分析指出，手术方式、原发肿瘤大小、区域淋巴结清扫范围、腋窝淋巴结转移数均与病人预后无关；原发肿瘤手术、全身系统治疗、转移灶数目和转移部位为预后相关因素；而且手术切缘阴性对病人3年存活率获益较明显；但切缘阴性的情况下，部分乳房切除术和全乳房切除术3年存活率差异无统计学意义。Rapiti等[16]的研究包含300例病人，手术切缘阴性的病人比非手术病人的乳腺癌死亡风险降低40%（P=0.049）；手术切缘阳性的病人与非手术病人相比存活率差异无统计学意义；分层分析后，这种风险降低仅在骨转移的病人中更加明显（P=0.001）。Rao等[17]的单因素分析中提示，手术切缘阴性对无病生存有影响。

　　Ruiterkamp等[8]的研究显示在接受手术的病人中，保乳手术和全乳房切除术的病人总存活率差异无统计学意义，腋窝淋巴结清扫亦与预后无关。

　　Nguyen等[11]的研究在多因素分析后得出手术切缘阴性促进总生存的结论。Lang等[18]的研究显示，在接受手术的病人中，切缘阴性病人的无疾病进展生存期大于切缘阳性病人的无疾病进展生存期，但总生存并无差异。腋窝淋巴结手术（前哨淋巴结活检术或腋窝淋巴结清扫术）仅存在有助于生存获益的倾向（P=0.06）。

　　1.1.3 手术病人的选择及其偏倚 多项回顾性研究对病人进行了亚组分析，试图寻找哪些亚组的病人最能从局部治疗中获益。Shien等[19]的研究显示手术对于年轻病人存在生存获益（P=0.021），但却未能提高老年病人的存活率（P=0.665）。

　　Neuman等[20]的亚组分析显示手术对于ER、PR阳性或HER2受体阳性病人有促进生存的作用（P=0.04），对于三阴性乳腺癌病人则无生存获益。在Rashaan等[15]的研究中，尽管多因素分析结果显示手术对总生存无影响。但手术在年轻病人（<50岁）和无其他并发疾病的病人中存在明显生存获益。在Nguyen等[11]的研究中，局部治疗获益较高的特征包括年轻、全身状态良好、ER阳性，手术切缘阴性、单器官转移、仅骨转移、转移病灶<5处，这些亚组人群更倾向行初始局部治疗。回顾性研究主要存在的偏倚包括病人选择偏倚和期别变化偏倚，选择偏倚主要为病人选择偏倚和治疗选择偏倚。手术与非手术病人在病人基本特征、肿瘤特性及综合治疗方面都存在差异。

　　一些研究显示，手术病人倾向于年龄小、原发肿瘤激素受体阳性、HER2受体阳性[4,6,8-9,11-14].在疾病状态方面 ,手术病人倾向于全身状态较好[8,11,18]、原发肿物较小[4,8,11-12,15,18,20]、淋巴结受累较轻[11-13]、转移病灶较少或单一器官转移者[3,6,8-9,11,14,20],这种差异提示手术病人可能多数为肿瘤进展缓慢、全身肿瘤负荷较低的病人，表明这些病人本身可能就是预后较好的病人。在综合治疗方面，一些研究指出手术病人更倾向接受局部放疗或全身系统治疗，全身治疗效果更好的病人更倾向于接受手术治疗[8,12,14,17-18].这种联合治疗方案的实施或不同系统治疗方案的选择，可能因其治疗选择影响了病人的预后[17].

　　1.2 前瞻性研究 TBCRC013是一项多中心前瞻性研究，该研究主要是评价手术治疗对Ⅳ期乳腺癌病人的影响。研究者共纳入了 128例可供评估的病人，并将其分为 2 个队列，A 队列112例，为原发肿瘤伴转移的病人；B队列16 例，为在进行原发肿瘤手术治疗后 3 个月内出现转移的病人。本研究也纳入了未经治疗的原发肿瘤的样本以供分析，上述标本来自于110例病人中。研究者采用Log-rank检验、Kaplan-Meier检验和 Cox回归分析来确定评估复发评分（RS）、至疾病进展的时间（TTP）和总体存活率（OS）之间所存在的联系。中位随访时间为25个月，在队列A中，17例全身治疗无效，其中3例在中位时间10.4个月时接受了姑息手术。队列A中，全身治疗无效组2年存活率为33%,有效组为94%（P<0.001）。在队列A全身治疗有效组的94例病人中，39例进行了择期手术。

　　如果仅观察队列A全身治疗有效组，择期手术与2年总生存无关（手术 vs. 无手术： 94% vs. 92%,P=0.5）。当队列B（n=16）和队列A择期手术病人（n=39）联合分析时，原发肿瘤手术对提高2年总生存存在获益（96% vs 74%,P=0.002）[19].

　　在与Ⅳ期乳腺癌手术治疗相关的6项前瞻性临床试验中（表2），仅印度和土耳其的研究目前得到了早期研究结果。土耳其的研究（MF07-01）是一项Ⅲ期随机对照临床试验，主要目的是在初诊Ⅳ期乳腺癌病人中，对比在全身治疗前接受与不接受原发肿瘤局部治疗的总生存差异。由外科医生制定手术方案，局部治疗包括全乳房切除术或保乳手术（伴或不伴Ⅰ~Ⅱ水平腋窝淋巴结清扫）。保乳手术后均进行全乳放疗。由肿瘤内科医生制定全身治疗方案，包括内分泌治疗和化疗（HER2受体阳性病人加入曲妥珠单抗治疗）应用于所有病人，在随机入组后立即实施（非手术组）或原发肿瘤手术切除后实施（手术组）系统治疗。

　　手术组140例病人，非手术组138例；在54个月时，手术组存活率为35%,非手术组为31%,差异无统计学意义（P=0.24）。仅在孤立性单发骨转移的病人中，手术获益明显高于非手术组，也高于多发骨转移的病人（包括手术和非手术）（P= 0.03）[17].

　　印度的前瞻性随机对照临床试验主要研究局部治疗对初诊Ⅳ期乳腺癌病人的总生存影响，在初诊Ⅳ期乳腺癌的病人中，应用6个周期基于蒽环类药物的化疗后（CT），客观有效者随机入组：局部治疗组和非局部治疗组。局部治疗组的病人接受手术（保乳手术或全乳房切除术联合腋窝淋巴结清扫）加胸壁或乳房和淋巴结放疗。非局部治疗组未接受手术和放疗。所有有指征病人在末周期化疗后均接受标准内分泌治疗。此研究共入组350例病人（局部治疗组173例，非局部治疗组177例）。局部治疗组和非局部治疗组中位总生存时间分别为18.8和20.5个月（P=0.60）；相应的2年存活率分别为40.8% 和43.3%.根据年龄、ER状态、HER2状态、转移病灶部位和数目进行调整后，局部治疗组和非局部治疗组总生存无明显差异（P=0.98）[14].

　　印度、土耳其随机对照的前瞻性研究均提示Ⅳ期乳腺癌，局部手术切除并没有总生存获益。然而，上述两项研究中最大例数仅为350例，而且至今未能在正式杂志上发表。

　　2 Ⅳ期乳腺癌的局部外科治疗相关指南与共识

　　目前，国际上对于Ⅳ期乳腺癌的局部外科治疗尚无明确统一的临床共识。NCCN指南（2015年第2版）在文字说明部分指出：对于转移性乳腺癌，NCCN专家组推荐的主要治疗措施是保留原发肿瘤的全身性的治疗；对于那些需要缓解症状或即将出现并发症，如皮肤溃疡，出血和疼痛病人，在初步治疗后可考虑手术治疗。手术应在保证肿瘤局部完全获得清除，而其他转移灶不会立即威胁生命的情况下进行。另外，放射治疗可作为手术替代。通常这样的手术需要乳腺外科医生和整形外科医生合作以提供最佳的肿瘤控制和伤口闭合。

　　欧洲肿瘤学校（ESO）-欧洲肿瘤内科学会（ESMO）晚期乳腺癌国际共识指南（ABC2）认为初诊Ⅳ期乳腺癌手术切除原发肿瘤真正意义尚不明确，手术不作为常规手段，但可根据具体问题具体分析，选择合适的病人[21].日本乳腺癌协会临床实践指南（2013）指出，对于某些Ⅳ期乳腺癌，手术切除原发肿瘤可能控制局部症状，提高生活质量，但是手术对Ⅳ期乳腺癌的生存获益证据不足，须慎重考虑[22].《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）》中说明手术在初治为Ⅳ期乳腺癌中的价值还不明确。只有当全身药物治疗取得很好的疗效时，才可考虑姑息性的局部治疗，以巩固全身治疗的效果[23].
　　
　　3 分析与建议

　　因为存在远隔转移，Ⅳ期乳腺癌主要应以全身综合治疗为主；局部外科治疗为辅的主体治疗策略。尽管基于生存获益与否不确定，NCCN指南并不推荐起始原发病灶的切除；然而笔者认为对于Ⅳ期乳腺癌，特别是在目前没有明确结论的前提下，应采用个体化的处理原则，即对于初始评估可完全切除的单发原发病灶，甚至存在较轻的转移性区域淋巴结，在全身状态允许的情况下，并在征询本人和家属同意的基础上，可以对Ⅳ期乳腺癌的原发病灶和/或区域淋巴结进行外科姑息性切除；其理由如下：（1）大宗样本的回顾性研究已经明确显示，切除原发灶可以获得生存获益，其结论质疑主要来自回顾性研究的选择性偏倚。如果按选择性偏倚的标准选择适当的Ⅳ期乳腺癌病例手术，是可以获得相应结论，即生存获益的。（2）现有的两项前瞻性研究的结果均来自于不足400例样本数的队列研究，尚不足以推翻上万例的大样本的回顾性研究结论。（3）即便局部外科治疗不能带来生存获益，局部治疗仍有重要的临床意义；而且，对于一个已经存在远隔器官转移的Ⅳ期乳腺癌，不能苛求局部治疗一定能带来生存获益。（4）晚期乳腺癌的治疗目的在于延长生存期、控制肿瘤负荷、减少肿瘤相关的症状与并发症；以及提高生活质量；显然外科治疗可以明确达到后3/4的治疗目标。（5）切除原发灶，控制肿瘤负荷，有利于系统治疗集中处理转移灶。（6）切除原发灶，可以比空芯针活检获得更完整的肿瘤生物学信息。（7）无论全身综合治疗是否有效，原发灶的切除均可延缓、甚至避免局部肿瘤破溃给病人带来的生活质量问题。（8）切除原发病灶，会给病人带来巨大的正面的心理影响，使病人树立战胜肿瘤的信心。

　　4 结语

　　Ⅳ期乳腺癌属于晚期乳腺癌，属于不可治愈的疾病。原则上，Ⅳ期乳腺癌主要应采用全身综合治疗为主、局部外科治疗为辅的主体策略。局部外科治疗是否获得生存获益，目前尚无定论，大宗病例的回顾性研究倾向于手术对初诊Ⅳ期乳腺癌可带来生存获益，但存在选择性偏倚和其他混杂因素；而现已知的两项前瞻性随机临床试验早期结果并未显示手术对生存存在获益，然而病例数均低于400例。全身治疗仍然是初诊Ⅳ期乳腺癌病人的主要治疗手段。初诊Ⅳ期乳腺癌病人在临床表现、肿瘤病理学特征及综合治疗反应上存在异质性，笔者建议应注重病人的个体化治疗。

　　基于手术对控制局部症状潜力以及对病人心理和生活质量的影响，在慎重评估病人病情后，对部分病人可以采用一期手术治疗。然而，我们仍需更多前瞻性随机对照临床试验的结果以明确原发肿瘤手术在Ⅳ期乳腺癌治疗的价值，并进一步明确手术获益人群、手术时间选择、手术方式选择、手术对生存质量及心理影响等相关问题。