原发性肝癌具有临床发现晚、进展快及预后差等特性,目前西医常用手术、化疗、放疗、介入及免疫等治疗方法,但因多数患者确诊时已处于中晚期,术后复发率较高。以中医药为主的综合治疗对控制原发性肝癌病情发展、改善患者生存质量和延长生存期有着重要意义。兹就近年来中医从瘀论治原发性肝癌研究情况综述如下。
1 对病机的认识
中医古文献中无“原发性肝癌”之病名,根据患者临床表现,当属“积聚”、“癥积”、“肝积”、“肥气”等范畴。《素问·举痛论篇》曰：“寒气客于小肠膜原之间,络血之中,血泣不得注于大经,血气稽留不得行,故宿昔而成积矣。”《素问·腹中论篇》说：“伏梁裹大脓血,居肠胃之外。”认为积聚和伏梁都与瘀血有关。《景岳全书》有“血积有形而不移,或坚硬而拒按”之说,说明瘀证可导致癥积。《外科正宗·痞癖》载：“痞癖皆缘内伤过度,气血横逆,结聚而生。初起腹中觉有小块举动,牵引作痛,久则渐大成形,甚则翕翕内动。”
指出痞癖与气血结聚相关。《指迷全方生·诸积篇》云：“腹中形成肿块,按之不移,推之不动。”《丹溪心法·积聚痞块》曰：“块乃有形之物也,死血而成也。”《医林绳墨·积聚》说：“积者,血之积也。”认为积块的产生与血瘀关系密切。清代王清任认为“肚腹结块,必有形之血”、“气无形不能结块,结块者,必有形之血也,血受寒则凝结成块,血受热则煎熬成块”,较前人的认识更深入一步。唐容川《血证论·瘀血》更明确指出：“瘀血在经络脏腑之间,则结为癥瘕。”可见,血瘀是原发性肝癌的重要病理基础,肝癌的发生与气血瘀滞、脉络不通有关。
2 证候
研究凌氏等统计分析了大量文献报道,发现血瘀证是原发性肝癌常见的中医基本证候。潘氏等对近 60年253篇中医药治疗中晚期原发性肝癌的临床文献进行了调研,结果气滞血瘀证候出现频次最高。马氏等统计分析了2492例原发性肝癌病例证型,其中气滞血瘀型最多(23.11%),肝郁脾虚型次之(l6.81%)。武氏等研究发现,原发性肝癌常见单证证型为血瘀型、脾气虚型、气滞型、肝阴虚型、肾阴虚型、肝胆湿热型、邪毒炽盛型,两证相兼以肝血瘀阻兼脾气虚最常见。
侯氏等临床调查的 267 例原发性肝癌患者中,Ⅰ期45 例(血瘀证出现率 68.87%),Ⅱ期 120 例(血瘀证出现率 72.5%),Ⅲ期 102 例(血瘀证出现率 82.35%),各期均以血瘀证出现率最高,说明血瘀是原发性肝癌的基本证候,并贯穿发病全过程。方氏等采用大样本临床流行病学调研方案,发现2060例原发性肝癌患者的病机随病程发展而不断变化,各期证型出现率居前 4位的是气滞、血瘀、气虚、阴虚。
张氏等观察了 63 例原发性肝癌患者手术前后中医证候分布与转变情况,发现其证候均以血瘀证出现频率最高；但术后血瘀证较术前比例下降,说明手术治疗可通畅气机、减少血瘀,从而达到治疗肝癌的目的。
3 治法
研究活血软坚法是较早用于肝脏肿瘤的治疗大法。《素问·至真要大论篇》即阐述了“坚者消之”、“坚者软之”治法。《金匮要略》鳖甲煎丸功用行气活血、祛湿化瘀、软坚消癥,专治胁下癥瘕。王清任《医林改错》膈下逐瘀汤和血府逐瘀汤是活血化瘀的代表方剂。刘氏等认为,活血化瘀为原发性肝癌患者基本治法,可选血府逐瘀汤、桂枝茯苓丸或大黄?虫丸合柴胡疏肝散或逍遥散加减。
根据原发性肝癌病程阶段不同,活血化瘀药的选择也有所区别。对术后患者,由于手术局部血管、淋巴管回流障碍,血瘀脉阻,气血亏虚,宜选用力量稍强的活血化瘀药；对于正在化疗的患者,正气亏虚,脾虚湿困,内湿夹瘀,血瘀证进一步加剧,不宜使用峻猛的活血药,行血活血即可,兼补益脾肾,以提高机体对化疗的耐受性；若患者正在放疗,因热邪(射线)炽盛,耗伤气阴,津液不足,血液黏滞,血瘀证加重,宜用凉血活血之品,以减少正常组织的损伤,增加放疗敏感性。而在行肝动脉化疗栓塞治疗时,配合理气活血方在腹胀、肝区疼痛等症状及卡氏评分(KPS)方面的有效率均优于单纯行肝动脉化疗栓塞治疗。当病情发展至伴见凝血功能紊乱时,即阴虚血瘀阶段,应以养阴生津、凉血活血之法早期干预,采用益胃汤加味,促进肝细胞修复和增殖,维持正常的凝血状态,预防出血事件发生,为进行其他抗肿瘤治疗提供机会。
但值得注意的是,原发性肝癌患者伴有出血证或食道静脉曲张,乃脉络受阻,血不循经所致,故禁用破血逐瘀之品。对易于出血的患者要慎用活血化瘀药,以降低出血率。但若临床见血色呈紫黯结块,为血瘀性出血,亦可酌情使用活血化瘀药。
总之,治法的合理拟定是中医药治疗原发性肝癌疗效保证的前提。根据患者各阶段之证候特点,综合辨证,从瘀论治,可提高肝癌的治疗效果。
4 现代研究原发性肝癌患者血液流变学指标
常有较明显的变化,如红细胞聚集程度增高；同时,肿瘤细胞可分泌高凝血因子,通过抗纤溶、促血小板聚集等途径而使原发性肝癌患者出现不同程度的血瘀和血液高黏状态。有研究发现,瘀血体质的人有癌变倾向,原发性肝癌患者所存在的高黏、高凝等血液流变学的改变,是促进肿瘤转移形成的关键环节之一,癌变后恶性转移率、复发率均较高,预后欠佳。
针对上述原因,合理应用一些活血化瘀药,可以发挥以下作用：①对肝癌细胞的直接作用；②抗凝与促纤溶作用；③提高宿主的免疫功能,增强单核细胞的吞噬活性,促进清除游离的癌细胞,遏止肿瘤的生长和扩张；④有利于肝硬化修复；⑤抗菌消炎作用。
常用药物有水红花子、桃仁、蒲黄、三棱、水蛭、苏木等活血药,以及炮穿山甲、鳖甲、龟甲、龙骨、牡蛎、海浮石、海蛤壳、海藻、昆布等软坚药。
药理研究显示,黄芪、当归、丹参、川芎嗪对人肝癌 HepG2 细胞的增殖和迁移,纤溶酶原激活剂抑制物-1 信使核糖核酸(PAI-1 mRNA)的表达,以及蛋白分泌具有不同程度的抑制作用。魏氏研究发现,川芎嗪可提高 SMMC-7721/多柔比星(ADM)细胞内化疗药物的浓度,增加 ADM 等化疗药物对 SMMC-7721/ADM的毒性作用。蒋氏等研究显示,活血化瘀法可抑制H22 肝癌移植瘤生长,其机制与通过调控凋亡相关蛋白 Bcl-2 和 Bax 的表达诱导肿瘤细胞凋亡有关。另有文献报道,行气活血法对肝癌组织 Cyclins 及 CDK4 表达具有一定下调作用。此外,莪术、三七、赤芍等可促新生血管生成。王氏等研究发现,经肝动脉灌注丹参对大鼠移植性肝癌具有较好的抑制作用,且对大鼠肝功能具有较好的保护作用。
对于活血化瘀法在原发性肝癌治疗中的作用,有学者认为可能促进肝癌转移。如丁氏等研究发现,活血化瘀药会导致大鼠肝癌局部血瘀证的化散,易化癌毒向他处扩散过程,促进了肿瘤的转移；同时活血药改善局部微循环,为肿瘤的生长提供了更丰富的血供。陈氏等研究表明,三七醇提液中、低剂量具有明显的抑瘤和抗肝转移作用,并能改善荷瘤肝转移小鼠的全身情况,但加大剂量可能会增加出血、转移等机会。
5 问题与展望
原发性肝癌的血瘀理论起源于《内经》,奠定于张仲景,经过历代的不断补充与完善,已形成了集理、法、方、药为一体的中医理论体系。在生理方面,肝主疏泄、主藏血,肝的疏泄反映了肝为刚脏,主升、主动的生理特性,是调畅气机、推动血和津液运行的一个重要环节,血的运行有赖于气的升降出入运动。因此,肝失疏泄,气机郁结,会导致血运障碍,形成血瘀,成为癥积、肿块,最终发展为原发性肝癌。病理上,原发性肝癌癌体为血瘀所致,在病情演变过程中,肝郁则气滞,气滞则血瘀；脾虚则气血生化无源,气虚亦致血瘀。病程上,从原发性肝癌发生发展到出现临床表现是个较漫长的病理过程,“久病必瘀”,血瘀贯穿于肝癌发病的进程中。
笔者认为,在原发性肝癌的治疗中应着重于“瘀”组方用药,不仅可以缓解临床症状,改善生活质量,也可以调节自身免疫机制而抑制肿瘤生长。但是,活血化瘀对肝癌的影响是十分复杂的,如何在临床上合理应用活血化瘀中药,掌握其适应症、用药量及给药途径等,都是今后进一步深入研究和探讨的重点。
