结合文献资料和循证医学证据介绍GEP-NELM的治疗策略

　　胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuro-endocrine neoplasms，GEP-NENs）肝转移（GEP-NELM）发生率为20%～50%，严重影响病人的生活质量与长期生存。本文结合既往文献资料和目前的循证医学证据就GEP-NELM的治疗策略做一介绍。

　　1、 GEP-NENs肝转移的流行病学信息

　　虽然所有的神经内分泌肿瘤（NENs）均有发生肝转移的风险，但SEER数据显示原发于小肠、胰腺、结肠NENs出现远处转移的比例更高。高中分化及低分化的肝转移病人的中位生存时间分别为33、5个月，5年总存活率＜50%，大大低于既往的预期。与欧美人群小肠NENs最为多见不同，我国及日本的数据显示胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）的比例可高达29.0%～34.8%，这样的差异为我国GEP-NELM的治疗带来了更多挑战。

　　2 GEP-NELM的主要预后影响

　　因素肿瘤的生物学行为是决定病人预后的最主要因素，而组织学分级和肿瘤分化程度仍然是目前对于肿瘤生物学行为的最佳评价指标。此外，TNM分期、多种临床病理因素、治疗的规划和实施也均影响病人预后。此外，病人基本情况乃至医疗机构的全面评估，对于做出恰当的治疗策略也具有十分重要的意义（表1）。

　　3、 GEP-NELM的治疗原则

　　除G3级病变外，在初诊时所有GEP-NELM肝转移的病人均不应除外通过手术为主的多学科综合治疗达到治愈的可能。但单纯手术治疗适应证范围较窄，应充分评价多种治疗手段联合应用的可行性，在此过程中强调整体规划，以保存病人功能性肝体积和肝功能为基础，缓解病人不适症状，延长无病及无进展生存时间，最终达到改善病人生存的目的。对于没有治愈可能的病变应根据肿瘤原发部位、神经内分泌症状、肝脏转移瘤负荷、病人一般状况及既往治疗等因素合理选择姑息性治疗手段，并在必要时借助局部消融、外科减瘤等手段有效缓解和控制临床症状，提高病人生活质量。特别应该注意的是NENs即便出现肝转移仍有机会获得长期生存，因此，对于生物学行为良好、进展缓慢的NENs肝转移病例应特别注意评价有创治疗带给病人的风险/获益比，避免过度治疗。

　　4、 根治性治疗策略

　　根治性手术切除为GEP-NELM病人带来惟一的治愈机会。对于生物学行为较好的G1，G2级可切除及潜在可切除肝转移病例应积极采取根治性治疗手段。随着肝脏外科技术和理念的不断进步，肝转移瘤可切除的指征也在逐渐扩大（表2）。对于复杂病例，应结合各个中心的经验和手术安全性考虑，充分利用多学科治疗手段，在保存足够的功能性肝体积的前提下为病人争取R0或R1手术的机会，有望明显改善病人的预后。

　　4.1 外科手术根治性切除 根治性的手术切除包括原发病变、转移淋巴结、肝转移瘤和可切除的肝外转移。虽然目前尚缺乏前瞻性的随机对照研究来支持手术治疗神经内分泌癌肝转移的有效性，但多个大样本的回顾性研究及Meta分析结果均已证实，手术治疗不仅可以缓解病人症状，也可有效改善病人生存，肝切除术后5年存活率46%～86%，95%的病人症状可得到完全缓解。 Saxena等回顾性总结了29项研究中的1469例接受手术治疗的神经内分泌肿瘤肝转移病人的临床资料后发现，术后3、5、10年的总生存和无病存活率分别为 83.0%、70.5%、42.0%和32.0%、29.0%、1.0%，可见虽然术后复发率较高，但部分病人仍可从中获益，达到长期带瘤生存。

　　4.2 肝移植 对于高度选择的病例，肝移植应成为治愈性手段之一。2011年，Gedaly等对全美器官移植数据库进行检索及分析后发现，过去20年间，共有150例神经内分泌肿瘤肝转移病人接受了肝移植治疗，5年总体存活率为49%，无复发存活率为32%，是迄今为止最大的回顾性研究。肝移植的适应证包括：G1肿瘤，肝脏转移瘤负荷＜50%，辅助治疗有效，无进展存活期至少6个月。肝移植的禁忌证包括Ki67指数＞10%的G2、G3肿瘤，非门静脉系统回流肿瘤、肝外转移以及类癌心脏病。

　　4.3 射频消融 射频消融等多种肝脏局部治疗手段可单独使用，亦可作为外科手术的有益补充，Elias等应用手术联合术中射频消融治疗16例病人，通过手术切除的肿瘤数目平均为15个，对于直径＜2.5 cm的散发肿瘤进行消融治疗，平均数目为10个，3年存活率可达84%。Taner等对94例神经内分泌癌肝转移病人行肝切除术联合术中射频消融治疗，消融病灶中位数目为 3 个，中位直径为1.4 cm，5年存活率达80%。因此，掌握不同消融手段的优势，同时严格把握射频适应证，与手术有机结合将有助于提高根治性切除的比例，改善病人的预后。

　　5、 姑息性治疗策略

　　姑息性治疗无论对于控制肿瘤负荷还是缓解神经内分泌症状均有重要的意义。其中外科减瘤在缓解消化道局部症状、预防和处理腹部并发症等方面具有不可替代的价值。在系统治疗方面，对于pNENs，可将系统化疗、依维莫司、舒尼替尼等纳入治疗选择。对于中肠来源的肿瘤则可考虑使用长效生长抑素类似物进行长期控制。其他局部治疗手段如消融、动脉介入治疗［肝动脉化疗栓塞（TACE）或肝动脉栓塞（TAE）］、PRRT等的合理选择和应用可能有助于改善病人的生存质量，延长带瘤生存时间。

　　5.1 减瘤手术（debulking surgery）可有效改善神经内分泌肿瘤病人的症状，也有报道可改善病人总生存时间。减瘤手术的指征为：非手术疗法（局部消融或介入治疗）无法缓解或治疗失败的神经内分泌症状，并须明确病人一般情况良好，没有手术禁忌证，在确保肝功能可耐受的情况下，预计可切除的整体肿瘤负荷的90%以上。充分进行术前准备有助于避免术中类癌危象的发生。对于大部分肝转移灶无法获得根治性切除的病人来说，如何处理原发病变是一个值得深入探讨的问题。对于中肠和后肠来源的肿瘤，特别是小肠原发的NENs，即便肝转移灶不可切除时也可以考虑在必要时切除原发病变和局部转移淋巴结，这种积极的外科干预可能在改善消化道症状，缓解系膜转移造成的系膜缺血等方面使病人获益。甚至有多篇文献提示积极切除原发灶可改善病人的长期生存。虽然一项系统综述研究显示切除胰腺原发肿瘤也可达到类似的获益，但由于其对于手术技巧的特殊要求，以及对于手术并发症和病死率的考虑，目前仅能在有条件的中心选择性的开展，无法做为常规推荐。

　　5.2 动脉介入治疗 包括选择性动脉化疗栓塞/动脉栓塞（TACE/TAE）以及选择性动脉内放射性微球治疗（SIRT）。症状缓解率分别达 53%、100%，肿瘤有效率为 35%～74%。是否联合细胞毒性药物其5年存活率并无显著变化（50%～83% vs. 40%～67%）。动脉介入治疗具有可重复、低风险的优势，因此具有广阔的应用空间。肝肺动脉短路，门静脉肿瘤栓塞，肝功能严重受损，肝转移瘤负荷巨大以及胰十二指肠切除术后等因素为动脉介入治疗的禁忌证。

　　5.3 受体特异性的放射性核素治疗（PRRT） 该项治疗早在1999年起便在欧洲开展，回顾性研究发现高达70%的病例可达到稳定病变，部分缓解率可达37%，在欧洲已经成为生长抑素受体阳性的不可切除G1～2 NENs的一线治疗，但该项治疗仅在欧洲和部分美国、日本的中心可用，因此，对我国病人没有实际意义。

　　5.4 系统化疗 GEP-NENs肝转移对化疗是否敏感这一问题答案取决于对于病人的筛选或称系统化疗适应证的选择。一般来说系统化疗对于转移性及局部进展期胰腺神经内分泌肿瘤具有较高的有效率（39%～70%），而来自中肠的NEN对于化疗反应较差。转移性G3级肿瘤无论其组织来源于何处均首选系统化疗，方案则参照小细胞肺癌的EP方案（依托泊苷+顺铂），可获得高达67%的缓解率，而对于高分化的类癌，其缓解率仅为7%。

　　5.5 靶向药物治疗 目前两项多中心、随机、对照、双盲Ⅲ期靶向药物临床研究均以进展期不能手术切除或转移性的G1～2级胰腺神经内分泌肿瘤作为研究对象。Raymond等的研究纳入171例病人，对照了舒尼替尼（37.5 mg/d）与安慰剂治疗发现，治疗组病人的中位无进展生存时间为11.4 个月，而安慰剂组仅为 5.5 个月（P<0.001）。RADI-ANT-3研究纳入410例病人，对照了依维莫司（10 mg/d）与安慰剂治疗发现，依维莫司组和安慰剂组的中位无进展生存时间分别为11.0 个月和4.6 个月（P <0.001）。

　　5.6 生物活性药物治疗 生物治疗包括干扰素和生长抑素类似物两大类。目前仅有少量的临床证据提示干扰素在神经内分泌症状方面具有一定的控制作用，但其不良反应发生率较高，应用和推广受到限制。PROMID 研究显示：与安慰剂相比，长效奥曲肽组无疾病进展时间显著延长（14.3 vs. 6.0 个月，P=0.000037），首次证实了长效奥曲肽除了可以很好的控制肿瘤的神经内分泌症状外还抑制中肠来源的高分化的转移性神经内分泌肿瘤的生长。

　　6、 术后辅助治疗进展

　　目前没有关于术后辅助治疗的循证医学证据，各个中心多根据自己的临床经验和习惯模式进行，目前没有术后使用长效奥曲肽或化疗药物进行辅助治疗的经验值得推荐。

　　7、 随访

　　对于病理分级为G1、G2的GEP-NELM病人来说，根治性切除术后仍有必要每3～6个月接受复查。G3肿瘤恶性程度极高，易于早期复发转移，因此，推荐更为积极的每2～3个月进行1次术后复查。检查手段主要包括B超、CT或MRI等断层扫描、必要时可以应用生长抑素受体显像（SRI）。胃镜对于易于局部复发的胃神经内分泌肿瘤具有重要意义。同时，血浆CgA水平被认为与肿瘤负荷、治疗效果和复发转移等因素关系密切。但由于干扰因素较多、检测困难等因素，目前还不能大规模应用于临床。在CgA正常的病例可以考虑NSE的监测。

　　总之，GEP-NENs的发病率近年来显著增高，但与之相应的临床和基础研究仍缺乏高等级的循证医学证据。总体来说GEP-NENs的生物学行为相对较好，但根据原发部位不同和病理分级的差异其肿瘤异质性较强。发生肝转移的NENs病人仍有获得长期生存甚至治愈的机会。迄今为止外科手术仍然是NENs肝转移惟一的治愈性手段。接受根治性手术后，多数病人仍将出现肝脏局部复发和肝外脏器转移。因此，选择性动脉介入、消融、PRRT等多种治疗手段在控制肿瘤负荷和解除临床症状等方面具有较高的应用价值。而在系统治疗方面，针对胰腺神经内分泌肿瘤的化疗及舒尼替尼和依维莫司两种靶向药物的应用为晚期病人带来了希望，长效生长抑素类似物对于中肠来源的进展期病变也具有症状控制和抑制肿瘤进展两方面的作用。全面评估GEP-NENs肝转移的生物学行为和临床病理因素，在充分权衡风险和获益后整体规划以手术为中心的多学科综合治疗手段有望提高病人的生活质量、改善病人的长期生存。