胃癌术后放化疗后首次失败的部位与预后因素

　　胃癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率位居全球第4位，病死率位居第2位[1].在我国，进展期胃癌约占80%-90%,胃癌死亡率约占25.2/10万，占全部恶性肿瘤死亡的23.2%[2].根治性切除是治愈胃癌的唯一手段，且多项研究表明[3,4],术后辅助性化疗或放化疗可提高患者总生存期（overall surviv-al,OS）及无进展生存期（progression-free survival,PFS），但胃癌死亡率仍居高不下，其主要原因是胃癌术后复发或转移。本文旨在探讨胃癌术后放化疗后首次失败的部位及其预后因素，为指导胃癌术后规范化综合治疗提供依据。

　　1 资料与方法
　　
　　1.1入组标准
　　
　　①接受胃癌根治术（R0切除，大于或等于D0淋巴结清扫，并经组织病理学确诊）；②临床检查有局部复发或淋巴结及远处转移灶；③以AJCC第七版胃癌TNM分期标准，为Ⅰ-Ⅲ期；④按ECOG的评分标准，PS评分0-2分；⑤术后接受了至少3个周期的辅助化疗，联合或者不联合腹部的放疗；⑥没有严重的心、肝、肾疾病，无活动性结核等感染性疾病。

　　1.2一般资料
　　
　　病历资料详见表1,所有患者确诊为胃癌，均接受了至少>D0根治术，且为R0切除，术后均接受至少3周期以氟尿嘧啶为主化疗或45Gy/25F的标准放疗，其中接受化疗110例，接受放疗或序贯化放疗33例。

　　1.3研究方法
　　
　　回顾性分析胃癌根治术后放化疗后患者的失败模式，探讨患者的发病年龄、原发灶部位、临床分期、手术方式、淋巴结清扫情况、淋巴结转移情况、治疗方法等对胃癌预后的影响。采用精确概率法分析治疗失败胃癌的复发模式，随访以疾病无进展生存期（PFS）为终点，搜集临床资料探索可能影响复发的预后危险因素。

　　1.4失败诊断标准
　　
　　本研究内诊断胃癌根治术后放化疗后失败标准为：①所有局部复发及远处器官转移均经CT或PET-CT影像学证实；②19例吻合口复发及4例残胃复发患者均经胃镜取活检得到病理学证实；③腹腔种植中腹水均经病理学找到癌细胞；④有临床体格检查证据支持。

　　1.5统计学方法
　　
　　采用SPSS 20.0软件包分析数据：对胃癌根治术后化疗后和（或）放化疗后局部复发或转移的患者进行生存分析，采用Life-Table法计算累积生存率，Kaplan-Meier法Log rank检验比较生存率；率的比较采用χ2检验，所有数据均认为P<0.05差异存在统计学意义。
　　
　　2 结果
　　
　　2.1胃癌根治术后放化疗后复发模式
　　
　　本研究全组患者3年随访率达88.1%,OS为28.1月，总的PFS为1-86月，中 位 无 进 展 生 存 期 （median pro-gression-free survival time,mPFS）为17.2月。胃癌根治术后放化疗后2年内进展的占79.2%,2年以上 复 发 转 移 的 占20.8%,5年 内 进 展 的 占97.9%.全组患者中局部复发以腹膜后淋巴结转移最常见，占34.26%（49/143），其次为瘤床、吻合口，分别占14.68%（21/143）、13.28%（19/143）。远处转移以腹腔种植最为常见，占16.78%（24/143），其次为肝脏，占15.38%（22/143）（表2），其中术后化疗后患者复发转移部位较全组比值相当（表3），术后放疗后患者复发转移部位较全组不同，最常见的是腹腔种植及肝脏，各占26.47%（9/34），其次是腹膜后淋巴结转移，占14.70%（5/34），瘤床、吻合口复发分别占1例、2例（表4）.49例腹膜后淋巴结转移患者单独分析发现，出现腹膜后淋巴结转移的原发灶中，胃窦部比例最多，占73.4%（表5）。再把腹膜后淋巴结转移部位单独分析显示：第16组腹主动脉旁淋巴结A2、B1站转移最多，占61.22%（表6）.
　　
　　2.2临床预后因素与胃癌患者复发转移的关系
　　
　　对可能影响胃癌复发的因素进行分析，结果显示：肿瘤TNM分期、分化程度、手术方式、淋巴结阳性率、浸润深度为影响胃癌术后PFS的因素（P<0.05）；在治疗方式选择策略上，采用手术辅助放（化）的综合治疗方式对比术后辅助化疗并未明显延长患者的PFS,而年龄、性别、病理类型、原发灶部位等因素无统计学差异（表1）.

　　3 讨论
　　
　　近年来，随着具有里程碑意义的INT0116试验结果公布，随后多组Ⅲ期临床试验[5-7]均证实胃癌术后辅助化疗或术后辅助化放疗可以延长患者的长期生存率、降低局部复发率。这些着名的Ⅲ期临床试验已让胃癌根治术后联合放化疗成为标准治疗模式。但即使术后化疗或放化疗，胃癌死亡率仍居高不下，这是因为，胃癌复发转移是治疗失败的主要原因之一。

　　胃癌术后放化疗后失败主要分为局部复发及远处转移，本研究里胃癌术后局部复发最常见的是腹膜后淋巴结转移，占34.26%.远处转移中最常见的是腹腔种植，占16.78%,其中卵巢转移占女性患者中的23.4%.美国明尼苏达州立大学的研究者[8]对107例胃癌术后患者进行了再次腹腔探查术，局部复发伴或不伴区域淋巴结转移占69%,腹腔种植转移占42%,日本Sasako[9]等研究者发现，523例胃癌根治术后的患者，41.1%术后复发，其中38.1%腹腔种植，21.9%淋 巴 结 复 发 转 移，20.9%肝 转 移，19.7%表现为其他形式的复发转移。本研究与国外报道文献稍有不同，腹膜后淋巴结转移率明显升高，分析原因可能一方面与肿瘤的生物学行为有关，另一方面可能同手术中淋巴结清扫的彻底性有关。另本研究对胃癌术后腹膜后淋巴结转移患者的影像学资料进行分析，发现腹膜后淋巴结转移中，转移率最高的为第16组腹主动脉旁淋巴结A2、B1站。在NC-CN胃癌临床实践指南中D2根治术淋巴结清扫范围并没有包括第16组淋巴结，但从我们研究的数据提示腹主动脉旁淋巴结的清扫和取样对于患者术后复发转移具有重要的意义，不仅可以预测和减少胃癌患者的复发风险，还是指导下一步治疗的决定性因素。

　　前文提到的ARTIST研究[7],该研究将患者随机分为辅助化疗组（XP）和辅助放化疗组（XP/RT/XP）。结果显示，全组病人中术后辅助放化疗并未明显降低总DFS,但在亚组分析中，对于淋巴结阳性及肿瘤浸润深度较深的患者，术后辅助放化疗较单纯辅助化疗DFS得到明显改善，具有明显统计学差异（P<0.05）。另韩国一项大样本病例的回顾性研究显示[10]:术后联合放化疗组和单纯手术组5年无瘤生 存 率、总 生 存 率 分 别 为54.0%和47.9%、57.1%和51.0%（P值均小于0.05），局部复发率分别为14.9%和21.7%（P=0.005）。这些临床试验均证实了胃癌术后联合放疗可明显降低患者局部复发率，本研究中虽术后辅助放疗DFS并未明显获益，考虑一方面可能与本研究中术后辅助放疗病例数较少相关，另一方面可能与本研究中辅助放疗患者分期较晚相关。但从复发部位来看，术后辅助放疗较术后辅助化疗局部复发明显减少。

　　本研究单因素及多因素分析显示肿瘤TNM分期、分化程度、手术方式、淋巴结阳性率、浸润深度为影响胃癌术后PFS的因素（P<0.05），与文献报道[11,12]基本一致。但本研究中单因素分析显示手术方式可影响预后及复发，却是D1根治术优于D2根治术，分析原因可能与本研究中D2根治术患者大多分期较晚相关。荷兰一组长达15年的关于D1对比D2切除的随机分组研究结果报道，虽然D2手术组的手术死亡率、并发症发生率和二次手术率均明显高于Dl手术组，但D2切除可以降低癌症相关死亡率（D2 vs D1,37%vs 48%），并能降低局部和区域复发率。仍推荐以D2切除为可手术胃癌的标准手术方式[13].

　　总之，本研究发现胃癌患者治疗后2年易发生复发转移。局部复发中主要以腹膜后淋巴结转移为主，且多为第16组腹腔动脉旁淋巴结第A2、B1站，远处转移主要是腹腔种植为主，其次是肝脏。胃癌术后放疗后局部复发率明显降低，可见术后辅助放疗的必要性。影响胃癌术后PFS的临床因素有：肿瘤TNM分期、分化程度、手术方式、淋巴结阳性率、浸润深度。因此，推荐标准规范的治疗方案，加强高风险复发转移部位的监测和预防，从根本上控制胃癌患者术后复发转移。

　　参考文献
　　
　　[1] 孙秀娣，牧人，周有尚，等.中国胃癌死亡率20年变化情况分析及其发展趋势预测[J].中华肿瘤杂志，2004,26（1）:4-9.
　　[2] 何小君，鲍吉丹，李燕，等.海岛居民饮食结构与胃癌关系的研 究 [J].中 国 基 层 医 药，2011,18（22）:3 098-3 099.
　　[3]Liu TS,Wang Y,Chen SY,et al.An updated meta-a-nalysis of adjuvant chemotherapy after curative resec-tion for gastric cancer[J].Eur J Surg Oncol,2008,34（11）:1 208-1 216.
　　[4]Sun P,Xiang JB,Chen ZY.Meta-analysis of adjuvantchemotherapy after radical surgery for advanced gastriccancer[J].Br J Surg,2009,96（1）:26-33.