用一锅法合成吡虫啉的工艺研究,植物保护论文

　　吡虫啉[化学名： 1-（ 6-氯-3-吡啶甲基） -N-硝基-2-咪唑啉亚胺]是 20 世纪 80 年代由德国拜耳公司和日本特殊农药株式会社共同开发的新型烟碱类杀虫剂，因其具有高活性、低毒，且对环境安全，相关的研究受到人们广泛的关注.目前，吡虫啉的合成工艺主要有直接缩合法、后硝化法以及硝基胍法三大类。直接缩合法，反应简单，但对原料的纯度要求较高，并且催化剂成本高，难于回收; 后硝化法需使用大量的浓硫酸和硝酸，“三废”污染严重; 硝基胍法中第一步合成的活性中间体 N-（ 2-氯-5-吡啶甲基）乙二胺收率低，难于分离，且上述 3 种制备方法的收率均未达 90%.

　　近年来，串联反应作为一种高效、绿色的合成方法，具有无需分离反应中间体、操作步骤简单、副反应少、收率高等优点,被广泛应用于合成化学和药物开发中。Ponpandian 等[利用一锅法合成了一系列 1,3,4-恶二唑-2（ 3H） -酮取代物，得到的产物收率高达 94%.Yan 等利用一锅法合成了 1-芳基-1,2,3-三氮唑，得到的产物收率高达 98%.笔者分析了吡虫啉的合成路线，中间体 N-（ 2-氯-5-吡啶甲基）乙二胺活性大，较适合于串联反应，由此，本文设计、报道了用一锅法合成吡虫啉的结果。

　　1、实验部分

　　1. 1 主要仪器与试剂

　　WRS-2 型微机熔点仪； Bruker Advance 400 型核磁共振谱仪（氘代丙酮为溶剂，TMS 为内标） ;NEXUS 470FT-IR 型红外光谱仪（ KBr 压片） ; 戴安 Ultimate 3000 型高效液相色谱仪（色谱柱： C18柱（ 4. 6mm × 150mm,5μm） ; 流动相：甲醇∶ 水 =20∶ 80（ V ∶ V） ; 检测波长 260nm; 柱温 25℃ ; 流速0. 8mL / min） .2-氯-5-氯甲基吡啶（ CCMP） ,上海达瑞精细化学品有限公司，纯度 98%; 硝基胍，上海达瑞精细化学品有限公司，纯度 98%; 其余所用均为市售分析纯级试剂，乙腈在使用前用无水硫酸镁浸泡 24h 以上。

　　1. 2 实验方法

　　在三口烧瓶中加入 3. 01g（ 50mmol）无水乙二胺、1. 04g（ 10mmol）硝基胍以及一定量的溶剂，滴加一定量的浓盐酸，搅拌下于一定温度下缓慢滴加溶于一定量溶剂的 1. 62g（ 10mmol） CCMP 混合液，反应一定时间后，停止反应。加入碳酸钾固体中和HCl,过滤得黄色澄清液。通过减压蒸馏，将溶剂和未反应的无水乙二胺蒸除，得到浅黄色固体，即吡虫啉粗品。将其加入纯水中加热搅拌至近沸，趁热过滤，所得的结晶用纯水洗涤 3 次，沉淀物干燥后在丙酮中结晶，真空干燥，即得浅黄色晶体。称重，计算得产率，并用液相色谱分析纯度。m. p.144. 9℃ ,（文献值： 143℃ ~ 144℃） ;1H NMR（ 400MHz,acetone-d6） δ： 8. 422（ s,1H,-CH-N） ,7. 852（ d,1H,-CH C-C ） ,7.461（ d,1H,-CH-C ） ,4. 584（ s,2H,-CH2） ,3. 819（ t,2H,-CH2） ,3. 647（ t,2H,-CH2） ,2. 799（ s,1H,-NH） ;13C NMR（ 100MHz,acetone-d6）δ； 28. 341,41. 670,44. 748,124. 181,131. 501,139. 226,149. 530,206. 217; IR （ KBr） ν / cm- 1:3354. 08（ s） ,3042 （ w ） ,2984 （ w ） ,2900 （ w ） ,1566. 92 （ s ） , 1474. 99 （ m ） , 1441. 49 （ s ） ,1390. 57 （ m ） , 1292. 25 （ s ） , 1239. 87 （ s ） ,1139. 67 （ w ） , 1097. 14 （ m ） , 1046. 86 （ m ） ,935. 97（ m） ,829. 25（ m） ,617. 00（ m） .

　　2、结果与讨论

　　2. 1 串联反应设计思路

　　由图 1 可知，两步反应合成吡虫啉的方法为先由 CCMP 与乙二胺反应生成 N-（ 2-氯-5-吡啶甲基）乙二胺，而后与硝基胍在盐酸溶液中成环反应生成吡虫啉。两步反应均为亲核取代反应，反应的速率和亲核试剂的亲核性大小有关，当CCMP 与乙二胺反应生成中间产物后，中间产物的亲核性远大于乙二胺，因此，造成中间产物再与原料 CCMP 反应生成副产物 N,N-二-（ 2-氯-5-吡啶甲基）乙二胺，该副反应的发生使第二步反应产率受到影响。笔者认为，如果合理利用仲胺的高活性，将原料硝基胍一起放入反应体系内，高活性的 N-（ 2-氯-5-吡啶甲基）乙二胺与硝基胍成环生成产物吡虫啉，可以抑制副反应发生，而且由于N-（ 2-氯-5-吡啶甲基）乙二胺的活性远大于乙二胺，在受控制的反应条件下也不会发生乙二胺与硝基胍成环副反应。设计的反应体系中硝基胍作为 N-（ 2-氯-5-吡啶甲基）乙二胺的捕获剂，N-（ 2-氯-5-吡啶甲基）乙二胺一旦产生立即与硝基胍成环，副反应由此得到控制，从而提高反应的收率和改善产品的纯度。这种直接一锅法合成目标产物的方法即为串联合成方法，反应式见图式 2.

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　　2. 2 串联反应的条件优化

　　2. 2. 1 pH 对吡虫啉收率的影响碱性条件对CCMP 和无水乙二胺的反应有利，酸性条件对 N-（ 2-氯-5-吡啶甲基）乙二胺与硝基胍的反应有利。串联反应是在同一 pH 环境下发生的，由此，反应中的 pH控制是一个重要影响因素。设计通过改变盐酸的用量来调节反应体系的 pH.令37%盐酸和无水乙二胺的摩尔比为 R,表1 反映了 R 与产品收率的关系。

　　由表1 可知，当 R =0.329 时，测得反应体系的 pH =8,此条件下吡虫啉的收率最高（ 96. 35% ） .

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　　2. 2. 2 溶剂对吡虫啉收率的影响溶剂的选择，要同时考虑原料 CCMP 和硝基胍的溶解性，使它们都能溶解。硝基胍的极性大，可溶解于水和极性质子溶剂，而 CCMP 可溶于大多数的有机溶剂而不溶于水等质子溶剂中，因此选择乙腈、甲醇等作为溶剂进行了考察。这些溶剂的极性大小顺序：乙腈 > 甲醇 > 乙醇 > 二氯甲烷。表 2 反映的是溶剂对吡虫啉收率的影响。

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　　从表 2 可以看到，以乙腈和二氯甲烷作溶剂，吡虫啉的收率分别为 96. 35% 和 94. 08%,乙醇体系中，吡虫啉的收率达 69. 40%,甲醇溶液中的收率仅为 44. 65%.相比乙腈、二氯甲烷，质子性溶剂中吡虫啉收率均下降，说明 CCMP 与乙二胺反应的溶剂选择占主导地位，最适合此反应的溶剂是乙腈或二氯甲烷，这是由于 CCMP 与乙二胺反应后体系的极性增大，体系极性增大使得硝基胍的溶解性得到改善所致。为此，选择以乙腈作溶剂，可使得吡虫啉获得较高收率。

　　2. 2. 3 温度对吡虫啉收率的影响反应温度对反应速率有显着影响，温度每上升 10℃，反应速率大约增加 2 ~4 倍，温度太低，反应转化不完全，时间延长；但温度太高，易导致副反应发生。因此，选择合适的反应温度也是工艺研究中的一项重要工作。笔者考察了不同的反应温度对产品收率的影响，结果示于表 3.

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　　由表 3 可以看到，随着反应温度的升高，反应速率增大，吡虫啉的产率也随之增加，反应一定时间时，反应速率达到最大，若继续升温，仲胺与CCMP 的副反应速率增加，导致最终吡虫啉收率的降低。结果表明，乙腈作溶剂，选择温度为20 ~30℃ ,收率最高。

　　2. 2. 4 反应时间对吡虫啉收率的影响反应时间的确立用以反映串联反应是否达到反应平衡，因此严格控制反应时间是必要的。在确定了反应温度的条件下，笔者还考察了不同反应时间对产品收率的影响，结果见表 4.

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　　由表 4 可以看到，反应时间短，反应不完全。

　　随着反应时间的延长，吡虫啉的产率也随之增加，一定时间后，其产率基本保持恒定。由表 4 数据可知，乙腈作溶剂，反应温度 30℃，选择反应时间t = 120min,产率 96. 35% .

　　3、结论

　　利用串联反应合成吡虫啉的方法可行，并且解决了活性中间体进一步发生副反应的问题。与其他方法相比，串联法合成吡虫啉具有操作简单、耗时短、反应条件温和的优势。产品收率可达96. 35% ,适合工业化生产。通过单因素实验，得到合成吡虫啉的优化条件是： nCCMP∶ n无水乙二胺∶ n硝基胍= 1∶ 5∶ 1、乙腈为溶剂、30℃ ,反应 120min.

　　该串联合成方法也为新的吡虫啉衍生物的合成提供了新的思路，相关工作正在进行中。