丙型肝炎抗病毒治疗策略进展的综述

　　丙型肝炎的标准抗病毒治疗方案是聚乙二醇干扰素( PEG- IFN) 联合利巴韦林( RBV) ,但在欧美国家临床上经过标准抗病毒治疗患者的持续病毒学应答( SVR) 率在 40% ~80% 之间,其最主要的原因一直认为是病毒载量和基因型。因此,在临床上将治疗前病毒载量 >106IU / ml 且基因 1 型的患者定义为难治性慢性丙型肝炎。然而近年来的临床研究,包括我国大样本多中心临床研究( 国家十一五传染病重大专项课题) 的结果显示,IL -28 CC 基因型的患者,即使是基因 1 型且病毒高载量,SVR 率仍可高达 70% 以上。另一方面,直接抗 HCV 治疗的口服药物不断问世,PEG - IFN + RBV + 小分子的“三联”

　　治疗策略已经在临床上应用,无干扰素( IFN) 的小分子口服药物的治疗也显示出非常好的疗效。在这种情况下作者对难治性丙型肝炎可能需要重新认识,相应的治疗策略可能也会有不同的改变。本文将从对难治性丙型肝炎的再认识出发,系统综述丙型肝炎抗病毒治疗策略的进展。

　　1、 难治性丙型肝炎的定义

　　随着抗 HCV 新药的不断研发上市和治疗理念及策略的不断改进,慢性丙型肝炎治疗已经取得了非常好的临床疗效,应用标准治疗即 PEG -IFN/RBV 联合治疗后,患者的 SVR 率即临床治愈在一部分患者中已经高达 70% ~80%。然而还有一部分患者的 SVR 率仅仅在 40% 左右。因此,在临床上提出了所谓“难治性”丙型肝炎的问题。所谓“难治性”一方面是指治疗后疗效不佳,没有获得 SVR,另一方面还包括不能耐受药物的不良反应而不能完成治疗的患者。狭义的难治性患者应该仅仅包括初始治疗无应答或治疗后复发及没有获得 SVR 的患者。

　　1. 1 治疗前定义 治疗前定义即根据患者治疗前的基线特征来定义。在慢性丙型肝炎抗病毒治疗后发现,一些患者对 PEG- IFN / RBV 的标准治疗 4 周后,HCV RNA 没有或仅仅下降 <1 log,分析这些患者主要为治疗前病毒高载量( 一般 HCV RNA应用标准检测试剂检测≥6 logIU/ml) ,且多为基因 1 型,特别是宿主 IL -28 基因型为非 CC 型。此外从疾病的角度定义难治性丙型肝炎,还应该包括肝硬化患者、基因 1 型伴有胰岛素抵抗者、长期大量饮酒或肥胖[身体质量指数( BMI) ≥40]的患者,HBV/HCV、HIV/HCV 重叠感染等等。当然难治性患者还包括 PEG - IFN 禁忌证的患者,如合并精神疾病、失代偿肝硬化患者、合并严重肾病或肾移植的患者等等。

　　1. 2 治疗中定义 治疗中定义即根据患者对治疗的不同应答模式来定义,是真正的难治患者。包括标准治疗无应答者; 基因 1 型未取得早期完全病毒学应答( cEVR) 和基因 2 型未取得快速病毒学应答( RVR) 者; 延迟应答者。这些患者除了考虑患者的依从性外,重要的因素还包括 PEG - IFN 或 RBV 是否足剂量或过快减量、是否有其他不利因素( 包括饮酒、肥胖、胰岛素抵抗) 等。

　　1. 3 治疗后定义 治疗后定义即根据患者停药后及在随访中的不同状态来定义。包括停药复发患者; 不能耐受标准药物治疗者( IFN 或 RRV) 。停药后复发者还应该改变治疗方案再治疗,而不能耐受者则应该等待无 IFN 的方案再治疗。

　　2、 难治性丙型肝炎的相关因素

　　导致丙型肝炎难治的因素很多,即多种因素都可以影响患者对治疗的反应。其中有些因素是可以预测和改变的,而有些因素是不可以预测和改变的。有病毒本身的因素,也有宿主遗传因素,还有疾病的严重程度及相关的伴发因素。由于影响疗效的因素很多,因此单一的根据治疗前基线患者的各项指标来决定患者的治疗方案和治疗时间是不科学的。

　　2. 1 病毒因素 主要是病毒的基因型和治疗前的病毒载量。一般来说基因 1、4 和 6 型为难治型,基因 2、3 型为容易治疗型,但基因 3 型与基因 2 型相比,SVR 率也明显降低,特别是没有获得 RVR 者更低。因此,治疗前确定病毒的基因型对预测疗效和决定疗程十分重要,应作为治疗前的常规检查。此外,治疗前病毒载量较高( 一般 >6 logIU/ml) 比低病毒载量的患者更难治。所以标准检测方法检测病毒载量对疗效的预测也十分重要。

　　2. 2 宿主因素 过去一直认为病毒的基因型和病毒载量是导致丙型肝炎难治的主要因素。然而近年来临床研究发现不同地区基因 1 型且高病毒载量的慢性丙型肝炎经过标准治疗后的 SVR 率差别很大。不同的研究结果显示,基因 1 型且高病毒载量的 SVR 率为 40% ~80%。进一步分析原因,发现在基因 1 型中 1a 比 1b 型更难治,同时宿主 IL - 28 基因型也起到至关重要的作用,CC 型的疗效明显高于非 CC 型。也就是说,对于基因 1 型的患者来说,如果 IL -28 基因型是非 CC 型,对于标准治疗来说就是真正的难治型。

　　2. 3 疾病及相关因素 除病毒和宿主的因素外,疾病的严重程度、感染的时间及感染的年龄及相关因素也是影响疗效的因素。包括如年龄 >40 岁的患者、感染时年龄 >50 岁的患者、肝硬化患者、伴有胰岛素抵抗者、长期大量饮酒或肥胖( BMI≥40) 的患者,HBV / HCV、HIV / HCV 重叠感染等因素都会影响抗病毒治疗的疗效。

　　2. 4 其他因素 经过近几年对丙型肝炎感染的控制,使新发病例逐渐减少,同时接受标准治疗的患者在逐渐增加,面对的难治性丙型肝炎患者会逐年上升,特别是因治疗过程中无应答或不能耐受治疗而停药患者人数逐步累积,仅美国每年增加的无应答人数大约有 50 000 例。这已成为必须重视的临床问题,是在治疗中所面临的新挑战。

　　总之,影响抗病毒治疗疗效的原因很多,其中一些因素是不能够改变的,只能够充分认识,在药物的种类、剂量及疗程上进行调整。这些因素包括治疗前病毒方面的因素如基线病毒载量和基因型,宿主的因素包括患者的种族、年龄、感染的时间、疾病的严重程度特别是纤维化程度、IL - 28 基因型等。治疗中的因素包括检测方法的特异性和敏感性、患者对 IFN 应答的类型,如 RVR、cEVR、部分早期病毒学应答( pEVR) 和无应答等。以上这些影响因素虽然不能改变,但治疗前必须对这些因素进行充分的评价和认识,和患者进行充分的沟通,预测治疗的疗效及疗程,提高患者的依从性,在治疗中可能要采取提高剂量或延长疗程的方法,确保患者获得较高的SVR 率。当然这些影响因素中的一些因素是可以通过一些措施加以控制,从而提高患者疗效的。这些因素包括患者和医生两方面的因素。患者本身的因素包括大量饮酒而治疗中未完全戒掉、肥胖( 特别是 BMI >28 以上) 、胰岛素抵抗、脂肪肝、不能耐受 IFN 或 RBV 的标准剂及依从性差等。医生方面的因素也非常重要,包括医生诊治水平,如治疗理念和对疾病的认识、治疗时机的把握及治疗方案的选择、与患者的沟通能力、不正确减量或停药以及处理不良反应的能力等等。同时不能忽视的是检测方法特异性和敏感性差对治疗的影响,比如检测下线较高,患者没有实现真正的 RVR 或早期病毒学应答( EVR) ; 没有适当延长疗程,使患者没有获得 SVR。

　　3、 难治性丙型肝炎的治疗策略

　　定义为难治性的目的在于找出可能成为难治的因素,确定治疗方案,并根据治疗后应答情况,决定个体化疗程,以提高难治性丙型肝炎的临床治愈率。

　　3. 1 患者治疗时机选择 慢性丙型肝炎由于病毒本身的特点,引起肝脏症状较轻,有相当一部分患者的 ALT 在正常范围内或仅仅有轻度升高而未引起重视,等到就诊时已经是肝硬化,甚至是失代偿肝病,特别是年龄 >50 岁的患者,失去了 IFN 治疗的时机或不能耐受足够剂量的药物。然而对于不同年龄和不同疾病严重程度的患者,即使为同一病毒基因型和相同的病毒载量,获得 SVR 的比例却是不一样的。一般来说 SVR 率与治疗时患者的年龄密切相关,>60 岁的患者治疗后的 SVR 仅仅在30% 左右,而 < 20 岁的患者的 SVR 可高达 70% 左右。

　　因此,对于任何一个由 HCV 感染引起的代偿期肝病患者,一般来说只要血清中 HCV RNA 阳性,且没有 IFNα 和 RBV 的禁忌证,就应该给予 PEG - IFN 和 RBV 的联合抗病毒治疗,而且越早治疗,患者获得治愈的机会越大,远期的获益也越大。而患者血清 ALT 水平不应作为是否进行抗病毒治疗的参考指标,因为绝大多数慢性丙型肝炎患者的病理改变与血清 ALT 水平没有相关性。

　　另外,肝活组织检查也不是抗病毒治疗的主要依据,因为一些患者虽然肝脏组织学病变较轻,但随着年龄的增加,其对于抗病毒治疗的耐受性会逐渐降低,将会失去抗病毒治疗的机会,同时获得治愈的比例也会大大地降低,更重要的是肝组织学病变轻微的患者进行抗病毒治疗同样能取得理想的疗效。

　　还有一点值得注意的是慢性 HCV 感染除导致肝脏疾病外,还可增加患者脂肪肝和糖尿病发病风险,对这部分患者也应该及时进行抗病毒治疗,可以大大降低 HCV 的传染性。

　　3. 2 RGT 策略指导患者的疗程和药物剂量,提高难治性患者的疗效 足剂量和足疗程是保证疗效的关键因素。对于难治性慢性丙型肝炎患者采用标准治疗的延长疗程或增加药物剂量,都可以明显提高难治性丙型肝炎的疗效。

　　在临床上要做到规范化治疗,就要保证患者在整个治疗过程中能够按时、足剂量应用 IFN 和 RBV,且能够定期监测治疗后的应答情况,也就是保证患者良好的治疗依从性,这也是规范化抗病毒治疗的一个重要组成部分。

　　然而由于影响病毒学应答的因素很多,单纯根据病毒载量和基因型指导的治疗疗程存在较多问题。首先,由于宿主本身对药物敏感性的不同,即使相同的年龄、相同的病毒载量和基因型,对治疗也会出现不同的应答模式,治疗后是否出现 RVR 和cEVR 对疗效至关重要。如基因 1 型、低病毒载量的患者,如果出现了 RVR 就可以治疗24 周,相反没有出现 RVR,即使病毒是低载量,也必须治疗到 48 周,甚至更长。在基因 1 型获得 RVR的患者中,最终有89%患者获得 SVR; 在基因 2 与 3 型患者中,70% ~ 95% 患者达到 SVR; 在基因 4 型患者中,86% 患者达到SVR。此外,基因1 型的患者,无论病毒载量高低,如果没有出现 cEVR,就必须延长疗程至72 周,对于延迟应答的患者可以增加 PEG -IFN 或 RBV 的剂量等等。RGT 策略对慢性丙型肝炎抗病毒治疗疗效的确定尤为重要,即根据患者对治疗应答的不同模式来决定疗程,可以使疗效最大化,复发最低化,疗程合理化。因此,在临床上对于任何一个开始抗病毒治疗的患者,都应根据这一策略,对患者进行疗效评价和管理,预测治疗效果,决定疗程,增加患者的依从性,从而提高 SVR 率、降低复发率和降低难治型丙型肝炎的发生率。

　　3. 3 改善对治疗的不利因素,提高处理不良反应的能力 对于患者来说,一些对于应答不利的因素,如大量饮酒而治疗前未完全戒掉、肥胖( 特别是 BMI > 28 以上) 、胰岛素抵抗、脂肪肝等是可以改变的。如果患者适合应用 IFN 治疗,就应该首先告诫和鼓励患者戒酒或尽量少饮酒,对于肥胖的患者应该控制饮食和适当锻炼来减轻体重,对于有胰岛素抵抗合并脂肪肝的患者,可以少量应用胰岛素增敏剂等药物,当上述因素适当控制后治疗的疗效就会明显提高。

　　此外,提高医生处理药物不良反应的能力也可以明显提高患者的疗效。首先对于所有应用 IFN 治疗的患者都应该做甲状腺超声和甲功系列检查,除外甲状腺结节和隐匿性自身免疫性甲状腺炎,这些患者在应用 IFN 后容易出现毒性甲状腺炎而表现为暂时性甲亢。出现甲功的异常后,首先应积极应用药物处理,或暂时停药,待甲功恢复后继续治疗。对于末梢血象的改变,如白细胞和血小板的下降,首先应注意他们的改变是否带来不良的临床后果,除非发生治疗后短期内( 1 ~ 2 周内) 白细胞明显下降可能出现的骨髓抑制,否则应该先应用粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子,其次才是 IFN 减量或停药。另外也应该注意药物引起的神经方面的不良反应,这方面的反应绝大多数较轻微,不须要使用特殊药物,对于轻度焦虑的患者可以应用腺苷蛋氨酸。总之,无论是 IFN,还是RBV 的不良反应都是一过性的、可以恢复的,只要处理的得当,不但不会降低药物的疗效,还可以大大地提高患者对治疗的依从性,从而提高患者的 SVR 率。

　　总之,影响初治患者标准化治疗疗效的相关因素很多,只有正确处理这些影响因素,保证患者足剂量和足疗程的治疗,并在治疗中采用 RGT 策略进行个体化规范治疗,这样才会有更多的难治性患者获得临床治愈。

　　3. 4 PEG - IFN / RVB 联合直接抗病毒药物的“三联”治疗或无 IFN 的直接抗病毒药物间的联合治疗 对于那些完全无应答患者,就应该采用 PEG - IFN/RVB 联合直接抗病毒药物的“三联”治疗或直接抗病毒药物间的联合治疗。在目前已有直接口服抗病毒药物的条件下,如欧美等国家,对于真正难治性患者: 基因 1a 型、IL -28 非 CC 型、高病毒载量; 标准治疗没有获得 RVR( leading - in 失败) ; 标准治疗停药后复发患者,初始即采用 PEG - IFN/RBV 联合蛋白酶抑制剂的直接抗病毒药物的“三联”治疗。例如 Boceprevir 和 Telaprevir 的相关临床试验显示,在 PEG - IFNα 和 RBV 的基础上联合 Boceprevir 或Telaprevir 可显著提高基因 1 型 HCV 感染所致代偿期肝硬化的 SVR 率。SPRINT - 2、RESPOND - 2 研究结果均显示,不管初治还是经治的丙型肝炎肝硬化患者,联合 Boceprevir 的固定48 周疗程的 SVR 率优于 RGT 策略的标准治疗方案。美国 FDA 已经批准对丙型肝炎代偿期肝硬化患者应用 48 周 Bo-ceprevir 联合治疗方案。Telaprevir 的临床试验提示,“三联”治疗适合复发的丙型肝炎肝硬化患者。而 TMC435 ( 150 mgqd) 联合 SOC 治疗的 87 例 Metavir F3 / F4 慢性丙型肝炎患者,结果显示与 SOC 组相比,无论是初治患者还是经治后复发和无应答的患者,“三联”治疗均显著优于 SOC,而不良事件的发生率无显著差异。

　　4、 结语

　　难治性慢性丙型肝炎形成的原因很多,有宿主本身的原因,也有病毒的因素,同时还受治疗相关的因素和外界的因素的影响。治疗前要充分考虑和处理相关的不利因素,个体化选择合适的治疗方案,运用 RGT 治疗策略指导治疗。相信在不断上市的新的直接抗病毒药物在临床上的应用,包括难治性丙型肝炎在内的慢性丙型肝炎都会取得更好的疗效。