POSTN在各疾病中的表达与作用机理研究

　　periostin( POSTN) 为成骨细胞及成骨细胞样细胞系分泌的一种胞外基质分泌性蛋白，能促进成骨细胞及其前体在骨膜聚集及分化，最早是由日本学者 Takeshita 等［1］从小鼠成骨细胞系 MC3r13-E1cDNA 文库中克隆的一种骨黏附分子。随着对其研究的加深，发现 POSTN 在许多种组织中都有高表达，尤其与肿瘤恶性程度及转移、炎症组织的增生及纤维化有着密切的关系，有望成为许多肿瘤及炎症相关疾病的诊断及治疗的检测指标，具有重要的临床价值。该文就 POSTN 在各疾病中的表达及如何参与疾病发生、发展的相关研究予以综述。

　　1 POSTN 概述

　　POSTN 基因位于第 13 号染色体的长臂上，包含 1 个典型的信号序列及 4 个富含半胱氨酸的重复结构域，并具有 C 端结构域。由于 C 端结构域的不同引起转录过程选择性剪接，其转录产物具有 4 种不同的单体，其克隆 cDNA 由 3187 个碱基对组成，包括 5'非编码区( 18 bp) 、开放读码框架( 2436 bp)和 3'非编码区( 733 bp) ，并且缺乏 3'poly( A) 尾。它编码了 811个氨基酸，分子质量约为 90 254。

　　早期研究认为，POSTN 特异表达于骨膜及牙周膜组织，在肺中少量表达。目前证实其在许多组织中均存在，如皮肤、肿瘤及癌细胞、肾脏及心脏瓣膜、损伤的肌肉及血管中都有表达。在功能方面，作为成骨细胞及其前体细胞分泌产生的一种黏附分子，POSTN 可促进成骨细胞及其前体细胞在骨膜聚集、分化; 增强肿瘤的侵袭力，促进转移; 促进损伤血管重建; 促进炎症组织的增生及纤维化。

　　2 POSTN 相关的信号通路

　　2． 1 促进 POSTN 表达的通路 Li 等发现，肺血管平滑肌细胞在低氧环境下，通过成纤维细胞生长因子 1、血管生成素Ⅱ表达的增高，分别激活受体酪氨酸激酶( receptor tyrosinekinases，ＲTK) 和 G 蛋白偶联受体通路，使 p70S6k、p38 及细胞外信号调节激酶 1/2 等基因的表达上调，进而促进 POSTN 的表达。此外，通过对肺癌 A549 细胞株的研究发现，低氧情况下转化生长因子 α 和碱性成纤维细胞生长因子可通过激活ＲTK / 磷脂酰肌醇 3-羟激酶信号增加其表达。

　　2． 2 POSTN 通过激活血管内皮生长因子受体 2 /3 途径促进肿瘤细胞的转移 POSTN 在头颈部肿瘤细胞中高表达，进而促进血管内皮生长因子 C 在肿瘤细胞中的表达，从肿瘤细胞中分泌出来的 POSTN 与淋巴管内皮细胞表面的整合素作用后通过激活 Scr 和 Akt 信号通路，激活细胞表面的血管内皮生长因子受体2、3，从而促进头颈部肿瘤细胞中淋巴管的形成( 图1)。2． 3 POSTN 通过整合素 α /β 激活 ＲTK 途径影响细胞功能Hehlgans 等发现，细胞外基质蛋白能通过与整合素 α/β亚基结合，从而激活 ＲTK 受体酪氨酸激酶信号途径，影响细胞的存活、增殖、分化及凋亡。POSTN 与整合素结合后激活 Akt/PKB 及局部黏着斑激酶介导的信号通路，影响细胞的功能( 图2)。2． 4 POSTN 通过 Wnt 信号通路促进癌细胞的转移 Wang等发现，POSTN 是乳腺癌干细胞和乳腺癌转移灶之间的一个桥梁，肿瘤细胞分泌的转化生长因子 β3能促使肿瘤基质中POSTN 的表达，POSTN 通过 Wnt 信号通路促进乳腺癌干细胞的自我更新及癌周围血管的生成，因此能促进癌细胞的转移扩散。

　　3 POSTN 与癌症

　　3． 1 POSTN 与肝癌 Lv 等对 71 例未经过化疗等抗肿瘤药物治疗的肝癌患者的肿瘤组织进行了研究，通过免疫组织化学法发现 POSTN 在肝癌组织及肝癌周围组织的细胞中都有高表达，且 POSTN 阳性表达的肝癌更具有侵袭性，从而证明了 POSTN 蛋白高表达与肝癌转移及肿瘤不良预后有紧密联系。Ｒiener 等发现，POSTN 在肝细胞癌和胆管癌细胞中高表达，而在良性肝脏肿瘤细胞中表达不高。

　　3． 2 POSTN 与胃癌 Li 等对 POSTN 与胃癌细胞间的关系进行了研究，发现高表达的 POSTN 蛋白能够通过抑制 p53基因的表达抑制 SGC-7901 胃癌细胞细胞凋亡，从而使胃癌细胞药物治疗的敏感性降低，提示其可作为胃癌治疗的一个靶点，提高胃癌的药物治疗预后。Li 等发现，POSTN 在正常胃组织及胃的良性病变组织中低表达，在胃癌细胞中高表达，表达量是胃良性病变组织细胞的 2． 5～4 倍。

　　3． 3 POSTN 与乳腺癌 Xu 等研究了 POSTN 对乳腺癌及乳腺癌骨转移方面的诊断价值，对 1086 例乳腺癌患者的手术切取癌样本用免疫印迹和免疫组织化学法检测，发现 POSTN在乳腺癌干细胞中高表达，从统计学意义上来看，POSTN 为乳腺癌发生及转移的独立因素，且为影响乳腺癌药物治疗预后的一项重要指标。

　　3． 4 POSTN 与食管癌 Wong 等探究了 POSTN 蛋白在食管癌细胞中的表达程度以及与食管癌的侵袭转移间的关系，他们通过免疫组织化学及蛋白质印迹等方法发现，在人的食管鳞状细胞癌及小鼠的食管细胞癌中 POSTN 的表达显着高于正常组织，且发现在侵袭性较高的癌细胞中表达程度较高，提示 POSTN 是食管癌发展过程中的一个重要因素。Michay-lira 等发现，POSTN 作为细胞黏附分子能促进食管癌细胞的侵袭，并发现抑制表皮生长因子受体和增强 p53 基因的表达能削弱 POSTN 的表达，提示 POSTN 是通过表皮生长因子受体信号途径作用于癌细胞，增强侵袭性，p53 基因能够抑制POSTN 的表达。

　　4 POSTN 与炎症性疾病的关系

　　4． 1 POSTN 与鼻炎 Ishida 等通过对过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎患者组织进行实时荧光定量 PCＲ 及免疫组织化学检测，发现 POSTN 在过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎的患者组织内显着高表达，提示 POSTN 是一种炎性介质，能够引起组织纤维化，改变鼻黏膜的结构。Kim 等研究了 POSTN 在慢性嗜酸性粒细胞性鼻窦炎伴鼻息肉病中的作用，通过剔除 POSTN小鼠及野生型小鼠建立的鼻窦炎伴鼻息肉病的小鼠模型的研究发现，POSTN 在慢性鼻窦炎的发展过程中可以抑制肥大细胞的浸润，减少鼻息肉样损伤。但对鼻窦炎的影响尚不明确，仍需要进一步的研究。

　　4． 2 POSTN 与皮肤炎 Shiraishi 等通过三种不同小鼠的过敏性皮炎模型实验以及角质细胞的体外培养实验发现，POSTN 蛋白能提高角质细胞的增殖及分化，并能通过诱导角质细胞产生胸腺基质淋巴生成素，从而加重过敏性皮炎的发病。Yang 等研究了 POSTN 的表达与硬皮病间的关系，通过对硬皮病患者的皮肤与正常人皮肤进行免疫组织化学检测发现，POSTN 在硬皮病患者的皮肤细胞中高表达; 并通过建立硬皮病的小鼠模型以及硬皮病患者皮肤细胞的体外培养试验发现，POSTN 通过磷脂酰肌醇 3-激酶/Akt 的信号通路上调Collal 的表达，从而导致硬皮病的发生，提示 POSTN 可以作为硬皮病患者的一个药物作用靶点，对硬皮病进行更好的治疗。

　　4． 3 POSTN 与牙周膜炎 Padial-Molina 等通过对 30 只雄性 Sprague-Dawley rats 斯普拉-道来大鼠( 体质量 250～ 300g) 随机分组实验，建立牙周膜炎症的动物模型进行研究，发现 POSTN 在牙周膜炎症过程中呈下调的趋势，发现 POSTN的表达与牙槽骨丢失呈负相关，与牙槽骨的骨密度呈正相关。

　　4． 4 POSTN 与呼吸道炎及肺部炎症 Jia 等对 67 例尚未经过激素治疗的哮喘患者的痰液及血清标本的研究发现，POSTN 是引起哮喘患者发生嗜酸性粒细胞性呼吸道炎的一种独立的生物分子指标，在 59 例重症哮喘患者中，对性别、年龄、体质量指数、IgE 水平、血中嗜酸性粒细胞数量、血清中POSTN 水平进行了回归分析模型，发现血清中 POSTN 的水平是嗜酸性粒细胞性呼吸道炎的最好的预测指标。Naik 等通过对 54 例先天性肺纤维化患者的肺组织及血液样本的研究以及小鼠模型的体外研究发现，先天性肺纤维化患者的肺组织中 POSTN 的表达是正常人肺组织的 3． 5 倍左右，外周血中 POSTN 也高表达，并发现其能促进间充质细胞的增殖及分泌细胞外基质，促进肺组织发生纤维化。

　　5 展 望

　　POSTN 在临床各个领域已经有了比较多的研究，尤其是在各种肿瘤，如食管癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌等中的研究，与这些肿瘤的恶化程度以及转移之间有很密切的联系。

　　另外，POSTN 与一些炎症相关疾病，如鼻炎、鼻窦炎、气道炎症、肺纤维化等的联系也十分紧密，有望成为临床很多疾病的诊断、治疗以及预后等相关指标。但 POSTN 作为骨膜蛋白在类风湿性关节炎及骨性关节炎中的相关研究甚少，POSTN 是否与类风湿性关节炎或骨性关节炎、关节内滑膜的增生、炎性反应及疾病的发生和发展过程有直接的关系，是否有望成为类风湿性关节炎或骨性关节炎诊断、治疗的相关指标，有待进一步研究探索。