肠道黏膜免疫系统SIgA的功能和调节研究

　　黏膜免疫系统（Mucosal immune system,MIS）是指广泛分布于胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜以及一些分布于外分泌腺体处的淋巴组织，它们是执行局部特异性免疫功能的主要场所[1-2].

　　肠道黏膜面积巨大，肠黏膜与细菌、毒素等病原广泛接触，是机体抵御感染最重要的屏障之一，同时也是机体受威胁最大的部位，机体 95%以上的感染均发生于黏膜或者是从黏膜入侵[3].肠道黏膜的免疫屏障结构很容易受到外界因素的影响，当肠黏膜屏障功能被削弱时，外来病原微生物如细菌、病毒、寄生虫等极易入侵，轻者出现消化不良、腹泻等，重者可能会导致严重感染，甚至危及动物生命。研究发现，通过肠道黏膜免疫后，肠黏膜局部产生的抗体比血清抗体出现得早，黏膜抗体效价高，且维持时间长[4].因此，研究肠道黏膜免疫系统的组成、功能，尤其是 SIgA的功能和调节，无论在理论上还是在生产实践上均具有重要的现实意义。

　　1 肠道黏膜免疫系统的组成

　　肠道黏膜免疫系统由肠黏膜上皮内和固有层的免疫细胞、免疫分子，以及肠淋巴集结（Peyer′spatches,PP）等肠黏膜相关淋巴组织等组成。PP结为肠黏膜免疫诱导部位，肠黏膜上皮和固有层为黏膜免疫反应的主要效应部位[5].B、T 淋巴细胞在PP结诱导、分化、成熟后，移行到黏膜效应部位，发挥免疫功能。

　　肠淋巴集结是肠黏膜免疫系统的重要组成部分，也是肠黏膜免疫反应的诱导部位，它是小肠黏膜内的一组淋巴滤泡，淋巴集结表面覆盖着一层微皱褶细胞（M细胞）。M细胞能识别胃肠道内的许多抗原物质，其主要功能是吞噬肠道中的病毒和病原菌，将其转交给免疫细胞，免疫细胞可对肠道抗原进行加工、转运和递呈[6].在此过程中被激活的免疫细胞经过淋巴细胞归巢过程返回到黏膜固有层，成为能够分泌 IgA 的浆细胞和效应 T 细胞，参与肠道黏膜局部的免疫应答反应。肠道黏膜免疫的效应部位主要是肠道上皮内淋巴细胞和固有层淋巴细胞。

　　2 SIgA及其介导的黏膜免疫反应

　　SIgA（Secretory immunoglobulin A）是在动物体外分泌液中发现的一种 IgA 抗体，其主要存在于唾液、乳汁、呼吸道、胃肠道以及泌尿生殖道等外分泌液中，是黏膜免疫的主要抗体[7].肠道黏膜固有层淋巴细胞主要是IgA+浆细胞和CD4+T辅助细胞（TH-2）。IgA+浆细胞能产生大量 SIgA;CD4+T 辅助细胞能分泌 IL-5,IL-6,促进 IgA 阳性 B 细胞向IgA浆细胞分化和成熟。器官性黏膜相关淋巴组织主要由 IgA+细胞、T 细胞和抗原提呈细胞（Antigen presenting cell,APC）组成。这是抗原进入黏膜并产生特异性免疫应答的主要部位，由于其中含有丰富的 IgA 浆细胞，在免疫应答时可产生大量的SIgA,故有人称黏膜免疫应答为黏膜SIgA应答[8].

　　2.1 肠道SIgA概述 肠道是SIgA的主要分泌器官，即SIgA的中枢器官。SIgA分泌量最高可达30~100mg/d·kg,是机体内分泌量最多的免疫球蛋白[8].SIgA的形成仅局限于黏膜区域，肠道SIgA主要由肠黏膜固有层中的IgA浆细胞分泌的。IgA浆细胞在黏膜淋巴滤泡中发育成熟，它们多沿上皮层分布，弥散分布、定居于黏膜下层各位点。此外，当IgM阳性B细胞遭遇外界抗原刺激或在开关T细胞的调节下，可分化成IgA阳性B细胞；又可在CD4+T辅助细胞（Th-2细胞）调节下发育为成熟IgA浆细胞。因此，IgA阳性B细胞的分化不一定与T细胞有关；而IgA浆细胞的成熟则必须要有CD4+T辅助细胞（Th-2细胞）的协助。资料显示，肠黏膜中IgA、IgG和IgM阳性细胞的比例为：81.9∶2.5∶15.7,以IgA阳性细胞的数量最多[9].

　　2.2 SIgA 的组成 IgA 在机体内有两种类型：一种是 7s IgA 单体，其主要存在于血液，含量较低；另一种是 11s IgA 二聚体，它与分泌成分（Secretory component,SC）及J链结合后形成分泌型IgA 即SIgA,SIgA 主要存在于黏膜免疫系统的外分泌液中，其含量较高。Mr（SC）：83000 的糖蛋白是 IgA的特异受体，又称跨膜蛋白，它主要分布在分泌性腺体的上皮细胞基底侧膜及游离腔面的胞浆内，在 SIgA 的合成、分泌及其转运中起着重要作用，该跨膜蛋白能保护SIgA不受蛋白水解酶的降解。Mr（J 链）：15600,是由合成免疫球蛋白的淋巴细胞和浆细胞产生，在SIgA的生成中起聚合的作用[10].

　　2.3 SIgA 的合成 SIgA 的合成过程是：IgA 阳性B细胞在抗原刺激下由黏膜下淋巴管进入血液循环，分化、增殖后流散到黏膜固有层中分化为成熟 IgA 阳性浆细胞。IgA 阳性浆细胞在胞浆内先合成α链、J链和IgA二聚体，再与上皮细胞内表面的分泌成分（SC）结合，并通过 SC 转运到上皮细胞 外 表 面 形 成 SIgA,最 后 将 其 释 放 到 外 分 泌液中。

　　2.4 SIgA 的功能 细菌、病毒、寄生虫等病原微生物入侵时，当肠道黏膜上皮表面黏膜免疫相关细胞受到细菌粘附素刺激时，黏膜局部便可产生SIgA,SIgA 可阻止肠道病原微生物及其毒素分子对肠黏膜的攻击。SIgA 的功能归纳为四点：（1）SIgA 可中和毒素、酶、病毒和其他抗原物质；（2）SIgA 可直接作用于细菌表位，降低病原体毒力；（3）SIgA 能增强单核细胞依赖的杀菌活性，调理黏膜多形核白细胞以及吞噬细胞的吞噬功能，抑制自然杀伤性细胞（NK 细胞）的活性及抗体依赖的细胞毒活性（Antibody-dependent cell-mediatedcytotoxicity,ADCC），调节T细胞活性，此外SIgA还参与介导嗜酸性粒细胞脱颗粒；（4）SIgA 可激活补体的 C-3 旁路途径，同溶菌酶和补体共同参与抗菌[11].

　　已有研究证实，初乳中的SIgA 可减少细菌表面的阴离子电荷，削弱IL-8多形核白细胞对沙门菌吞噬作用的敏感性；初乳中的 SIgA 还可调节IgA,IgM 对鼠伤寒沙门菌、白色念珠菌脑膜炎和奈瑟氏菌的杀菌功效[12].研究发现，用甲醛化空肠弯曲菌可以引起小鼠小肠黏膜强烈的免疫应答反应，肠黏膜固有层内可见大量特异性抗体形成细胞（Antibody-containing cells,ACC），以 IgA 阳性的ACC升高为主，这说明SIgA与肠道黏膜的免疫防御有密切关系[13].目前证实SIgA对胃肠道菌群中的革兰阴性菌有特异性亲和作用，SIgA可包绕这些细菌。如果使用糖皮质激素、胃肠外营养等干扰SIgA的合成过程，则将导致SIgA合成减少而削弱肠道的免疫功能，引起肠道菌群失调、消化吸收障碍、甚至肠源性全身感染[14].

　　3 肠道SIgA的调节机制

　　肠道中存在大量的神经细胞、内分泌细胞和免疫细胞。它们弥散分布在肠黏膜中、相互之间密切联系；在很多生物活性物质以及受体的作用下，肠道黏膜的神经系统、内分泌系统和免疫系统相互作用、相互调节，形成神经-内分泌-免疫网络。肠黏膜SIgA是在这3个系统的共同调节下发挥作用的[15].

　　肠道黏膜的神经-内分泌-免疫网络的主要因子有：P 物质（Substance P,SP）、血管活性肠肽（Vasoactine intrestinal peptide,VIP）、生长抑素（Somatostatin,SS）及CD4+T辅助细胞因子等[16].其中生长抑素可下调DNA合成及细胞分裂，抑制免疫球蛋白尤其是 IgA 的合成；生长抑素受体（Somatostatin receptor,SSR）多分布于具有抑制/杀伤表型的 T 细胞上，生长抑素除直接作用于淋巴细胞外，它还作用于其他细胞，间接的拮抗淋巴细胞分裂和免疫球蛋白的合成。血管活性肠肽（vasoactine intrestinal peptide,VIP）对淋巴细胞的分裂和免疫球蛋白的合成也有明显的调节作用，其对IgA 合成的影响远远大于对 IgM 和 IgG 合成的影响[17].VIP受体主要在T细胞上分布。VIP与其受体结合后可激活 T 细胞膜上的环腺苷酶系统，致使DNA复制和细胞分裂受到抑制。P物质能显着促进辅酶A刺激的淋巴小结中淋巴细胞和脾淋巴细胞的 DNA 合成，它也能促进免疫球蛋白的合成，对 IgA 合成的影响大于对 IgM 合成的影响，但其对IgG的合成没有作用[18].

　　肠道黏膜 Th-1 细胞可产生 IFN-γ、IL-2 等。

　　IFN-γ对肠道 IgA 的分泌具有下调作用。CD4+T辅助细胞（Th-2 细胞）可产生 IL-4、IL-5、IL-6 以及 IL-10 等，它们可增加肠道 IgA 的分泌，IL-4、IL-5、IL-6 以及 IL-10 的分泌细胞主要分布在肠黏膜固有层，与 IgA 阳性浆细胞的分布有着密切的关系[19].很多体内实验研究发现，IL-5 能增强IgA的免疫应答反应；IL-6对IgA阳性浆细胞在肠道黏膜效应位点的定位、分化以及增殖有重要、关键作用；IL-4是SIgA阳性B细胞产生的重要开关因子，IL-4 缺陷小鼠其肠道黏膜产生 IgA 抗体的能力大大削减[20].

　　4 结语

　　肠道黏膜免疫系统是由多种免疫成分组成的，黏膜免疫的效应机制中，浆细胞分泌的分泌型 IgA 即 SIgA 发挥重要的作用，以 SIgA 为主的体液免疫起着主导作用，它是防御病原菌及抗原物质在肠道黏膜粘附、定植的第一道防线。目前，对肠道黏膜免疫方面的研究已取得了较大的进展，但是还有一些问题等待解决，例如肠相关淋巴组织（Gut- associated lymphoid tissue,GALT）摄取肠腔内抗原的机制、SIgA神经内分泌的调节环路问题、SIgA网络调节中的信息传导机理以及肠道上皮细胞是否参与免疫调节等。这些机制的阐明将会为黏膜免疫增强剂、口服疫苗的研制开发及过敏性或自身免疫性疾病的治疗提供更多的思路和方法。

　　参考文献：
　　[1] 董玉兰，王树迎。动物黏膜免疫细胞研究进展[J].动物医学进展，2003（1）：79-83.
　　[2] 杨淑静。黏膜免疫[J].国外医学免疫学分册，2001,24（6）：296-299.