β属新型冠状病毒感染防治中洛匹那韦/利托那韦的运用

　　摘要：近20年来全球多次发生冠状病毒导致的严重危害公众健康的公共卫生事件，其高的传播效率、严重的感染后果以及捉摸不定的流行时间对人类健康构成严重威胁，而针对冠状病毒的治疗目前暂缺乏特效药物。HIV蛋白酶抑制剂复合制剂洛匹那韦/利托那韦广泛用于HIV的治疗，而用于治疗冠状病毒感染则相对少见。本文着重介绍洛匹那韦/利托那韦的药理作用、药动学特点及在冠状病毒感染治疗中的应用。

　　关键词：冠状病毒； 洛匹那韦/利托那韦； HIV蛋白酶抑制剂；

　　作者简介： 王丽，女，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，电话：0371-65897516,E-mail:xggwan@163.com,手机15225162391; 马培志，男，本科，副主任药师，研究方向：医院药学，电话：0371-87160325,E-mail:mpeizhi@163.com;

Application of lopinavir/ritonavir in coronavirus therapy

WANG Li ZHAO Cheng-long MA Pei-zhi

Department of Pharmacy,Henan Provincial People's Hospital

　　Abstract:In the past 20 years, there have been many public health incidents that seriously endanger public health caused by coronavirus in the world. Its high transmission efficiency, serious infection consequences and uncertain epidemic time pose a serious threat to human health, while the treatment for coronavirus currently lacks specific drugs. Lopinavir/ritonavir, a compound preparation of HIV protease inhibitor, is widely used in the treatment of HIV, while it is relatively rare to treat coronavirus infection. This article focuses on the pharmacological action, pharmacokinetic characteristics and application of lopinavir/ritonavir in the treatment of coronavirus infection.

　　Keyword:coronavirus; Lopinavir/ritonavir; HIV protease inhibitor;

　　洛匹那韦/利托那韦是第一个上市的复合型蛋白酶抑制剂[1],作为世界卫生组织（WHO）推荐的抗HIV-1感染的标准二线治疗方案，在发展中国家应用最为广泛，特别是在具有原发性核苷类反转录酶抑制剂和/或非核苷类反转录酶抑制剂耐药的成年病人中，现被推荐为一线治疗[2],而洛匹那韦/利托那韦用于治疗冠状病毒感染则相对少见。本文着重介绍洛匹那韦/利托那韦的药理作用、药动学特点及在冠状病毒感染治疗中的应用。

　　1、冠状病毒介绍

　　冠状病毒（Coronaviruses,CoVs）是具有包膜的正链RNA病毒，属冠状病毒科（Coronaviridae），包括α、β、γ、δ共4 属，可感染人和多种动物，引起宿主呼吸道、肠道、肝和神经系统疾病，其中又以β-冠状病毒对人类危害最大[3].目前已知感染人的冠状病毒有7种，包括α属的229E和NL63,β属的OC43 和HKU1、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV），2019年底武汉地区出现的新型冠状病毒亦为一种β属的新型冠状病毒（2019-nCoV）。

　　2、洛匹那韦/利托那韦介绍

　　洛匹那韦/利托那韦是一种复合制剂，常与其他抗逆转录病毒药联用治疗HIV感染，其中两种组分洛匹那韦与利托那韦均为HIV蛋白酶抑制剂。洛匹那韦可阻止gap-pol多蛋白的分裂，导致产生未成熟、无感染力的病毒颗粒；利托那韦可抑制HIV蛋白酶使其无法处理gap-pol多蛋白前体，形成未成熟的HIV颗粒，从而无法启动新的感染周期；此外，利托那韦可以抑制CYP3A对洛匹那韦的代谢而增强其药理作用[4].

　　洛匹那韦400 mg与利托那韦100 mg联合使用时，后者抑制了前者在肝内的代谢，洛匹那韦的稳态血药浓度较利托那韦高15~20倍，而利托那韦的血药浓度则低于单用利托那韦600 mg、每日2次时的7%;而洛匹那韦对HIV的EC50值比利托那韦低10倍，因此可以认为，当口服洛匹那韦/利托那韦后起抗病毒作用的主要为洛匹那韦[5].

　　2.1 洛匹那韦/利托那韦在SARS治疗中的应用

　　2002 年底到2003年，由SARS-CoV导致的急性呼吸综合征（SARS）肆虐全球，根据WHO的数据，自2002年11月1日至2003年7月31日，导致全球多个国家和地区的至少8 000人发病，近千人死亡[6].针对SARS冠状病毒，并无特定和有效治疗药物，Hui DS等[7]介绍了多种可能有效的治疗药物，如利巴韦林、洛匹那韦/利托那韦、干扰素、人单克隆抗体、疫苗、全身皮质类固醇，其他的一些治疗手段，包括使用恢复患者的血浆提取的免疫球蛋白、甘草素、RNA干预等。CM CHu等[8]证实，在体外试验中，在48 h内洛匹那韦与利托那韦分别在4 μg/mL和50 μg/mL下具有抗SARS-CoV的体外活性，41例增加使用洛匹那韦/利托那韦的实验组与111例对照组相比，使用洛匹那韦/利托那韦治疗的患者中，病毒载量、类固醇药物使用量、医院感染率显减少，外周淋巴细胞计数增加，洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林的治疗比单用利巴韦林表现出更大的生存益处（28.8% vs 2.4%）。Chan KS等[9]进行了一项多中心回顾性的配对队列研究，结果表明初始治疗时增加使用洛匹那韦/利托那韦的实验组，与单独接受利巴韦林作为初始抗病毒治疗的对照组相比，总体死亡率（2.3% vs. 15.6%）和插管率（0 vs. 11%）显着降低，表明在标准治疗方案中加入洛匹那韦/利托那韦作为SARS的初步治疗方案可能与改善临床结果有关。

　　2.2 洛匹那韦/利托那韦在MERS治疗中的应用

　　中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）是一种能引起人类呼吸系统疾病的β-冠状病毒，根据WHO报道[10],截至2019年11月底，全球共报告2 494 例经实验室确认的MERS-CoV 感染病例，其中相关死亡病例858例，病死率为34.4%.针对MERS的治疗在一定程度上借鉴了SARS的治疗经验，广泛使用的治疗方案是联合使利巴韦林和干扰素，然而，最近关于利巴韦林与干扰素联合治疗与死亡率关系的回顾性研究报告了相互矛盾的结果[11].Chan JF等[12]研究发现，感染MERS的狨猴使用洛匹那韦/利托那韦和干扰素β-1b相比于使用其他药物的对照组而言，表现出较少的体重丢失、肺部浸润及较低的病毒载量，明显改善临床结局。Kim UJ等[13]报道了1例使用洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林和 INF-α 治愈MERS的临床案例。Spanakis N 等[14]报道了1例使用利巴韦林、聚乙二醇干扰素联合洛匹那韦/利托那韦治疗MERS的案例。

配图：新冠肺炎NCP

　　2.3 洛匹那韦/利托那韦在2019-nCoV治疗中的应用

　　2019年12月，我国武汉地区陆续出现多例2019 新型冠状病毒感染的肺炎，由于暂无特效治疗药物，2019-nCoV的治疗参考了SARS、MERS的治疗经验，尤其是SARS.Zhou P等[15]发现，2019-nCoV 与 SARS-CoV基因组有79.5%的相似性，在用于病毒鉴别的7个保守域与SARS-CoV的氨基酸相似性高达94.6%,提示其与SARS-CoV 属于同一种属，且2019-nCoV与SARS-CoV 进入细胞的途径相同，均通过细胞膜表面ACE2 受体进入细胞。虽药物作用机制尚不明确，但2019-nCoV、SARS、MERS三种病毒与HIV一样，均属于RNA病毒，洛匹那韦/利托那韦针对HIV蛋白酶的抑制剂作用如能抑制冠状病毒蛋白酶，则可能可发挥抗冠状病毒作用。冠状病毒的S蛋白介导受体结合和膜融合，对病毒感染宿主细胞起至关重要的作用，虽然2019-nCoV和SARS-CoV属于不同的支链，但两者均通过细胞膜表面ACE2 受体进入细胞。基于二者序列同源性高，通过与相同受体结合后进入细胞，且已有文献报道证实[8,9],洛匹那韦/利托那韦在SARS的治疗中显示出良好的效果，提示可能对2019-nCoV的治疗有效。结合抗SARS治疗时机的经验[9],建议针对2019-nCoV感染者应尽早使用洛匹那韦/利托那韦，以减少患者重症患者的比例以及糖皮质激素的使用量。

　　国家卫健委发布先后共发布了六版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》，每版均推荐可试用洛匹那韦/利托那韦进行抗病毒治疗，随着越来越多的患者治愈，洛匹那韦/利托那韦在2019-nCoV的治疗效果也逐渐显现。Lu R等[16]发现，与SARS、MERS相比，2019-nCoV的显着差异是S蛋白较长，Coutard B等[17]指出，2019-nCoV的S蛋白中发现了一个特殊的呋喃样裂解位点，而在其他类似SARS的冠状病毒中则未发现，这些不同可能对2019-nCoV的生命周期和致病性起到一定影响。这也表明洛匹那韦/利托那韦治疗对于2019-nCoV感染的肺炎的治疗，仍需进一步的深入研究，为此，我国科学家已经启动了洛匹那韦/利托那韦治疗2019-nCoV感染的肺炎的随机对照试验[18].

　　洛匹那韦/利托那韦片成人使用时建议每日2次，每次500mg（洛匹那韦/利托那韦，400 mg/100 mg），可伴或不伴食物服用，应整片服用，不得咀嚼或掰碎。儿童使用时需根据年龄、体重、体表面积计算用量。该药妊娠安全性分级为 C 级，《妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染专家建议》[19]指出，洛匹那韦/利托那韦用于妊娠合并HIV感染治疗时，无明显致畸性，可用于妊娠合并2019-nCoV感染的治疗，洛匹那韦/利托那韦在乳汁中浓度较低，但由于目前尚不确定是否有母婴垂直传播，暂不推荐直接母乳喂养。65 岁及 65 岁以上老人与较年轻者用药的差异尚不明确，鉴于临床监测发现老年患者发生肝、肾、心脏功能下降的比例、并发其它疾病的比例、接受其它药物治疗的比例均较高。老人应慎用本药，并注意监护不良反应[20].

　　2.4 洛匹那韦/利托那韦的安全性

　　洛匹那韦/利托那韦是肝脏P450 同工酶 CYP3A 的抑制剂，因此和主要经CYP3A代谢的药物合用时，可能导致合用药物的血药浓度升高，从而增加不良反应，同时洛匹那韦/利托那韦也会受到CYP3A诱导剂的影响。由于涉及经CYP3A代谢及影响其酶活性的药物种类繁多，因此在使用洛匹那韦/利托那韦时，应格外关注与其他药物的潜在相互作用，必要时可考虑采用TDM进行剂量调整。文献报道[20],洛匹那韦谷浓度低于1 mg/mL时，未达到最低有效浓度，抗病毒治疗可能会失败；若洛匹那韦峰浓度高于8.2 mg/mL,则极有可能发生药物不良反应。

　　Hurst M等[21]指出，洛匹那韦/利托那韦在抗HIV治疗时一般耐受性良好，最常见不良反应为腹泻、恶心、乏力，总胆固醇、甘油三酯和肝酶水平升高也有报道，无论儿童还是成人患者，多数可耐受，一般无需中断治疗。由于洛匹那韦/利托那韦在治疗HIV感染时多为长期用药，而用于2019-nCoV感染治疗时通常用药不超过10 d,疗程相对较短，随着临床病例的不断积累，洛匹那韦/利托那韦在治疗2019-nCoV时不良反应的发生频率和严重程度应进一步观察与评估。对于重型、危重型、老年人及肝肾功能不全患者，通常存在多种基础疾病且使用治疗药物较多，应格外注意不良反应监护。

　　3、小结

　　近20年来全球多次发生β-冠状病毒导致的严重危害公众健康的公共卫生事件，而针对β-冠状病毒的治疗目前暂缺乏特效药物，抗HIV药物洛匹那韦/利托那韦在SARS、MERS及2019-nCoV的治疗中发挥了一定积极作用，由于多为个别案例的相关报道，迫切期待大规模的随机对照研究为临床治疗提供高级别的证据支持。

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