镉对机体的毒性与免疫影响(2)

2 镉对机体的毒性
　　
　　镉是一种毒性极强的累积性的工业和环境重金属污染物。镉可以通过消化道、呼吸道、皮肤等进入动物体内，对机体多器官、系统产生毒性[9].
　　
　　2. 1镉对肾脏的影响 肾脏是镉重要的蓄积器官，也是镉重要的靶器官之一。肾毒性是镉对人体的主要危害[10].申云帅[11]研究发现，镉染毒组肾小球基质膜嵌入成双轨状，肾小球结构发生改变。Nan-ayakkara等[12]研究发现，镉中毒使机体肾小管毛细血管内皮细胞肿胀、增厚、血管系膜增生，血管基膜增厚，严重危害肾小管功能。有学者研究发现，低浓度镉染毒 损伤大鼠肾细胞DNA,引发细胞早期凋亡发生，且镉浓度与大鼠肾细胞的损伤程度存在着剂量-效应关系[13].此外，镉还能直接诱导大鼠肾细胞线粒体膜通透性转移孔的开放，使细胞色素C由线粒体释放到细胞质中，同细胞凋亡蛋白激活因子1（Apaf - 1） 及半胱天冬酶（caspase - 9） 相互作用，激活caspase蛋白酶，导致细胞凋亡[14].
　　
　　2. 2镉对睾丸的影响 存在体内的镉通过血液循环进入睾丸，损害睾丸实质细胞，继发生精上皮蜕变，引起睾丸形态学损伤[15],并抑制睾丸组织中的碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、碳酸酐酶和α -酮戊二酸脱氢酶的活性，抑制精子特异性标志酶---乳酸脱氢酶活性[16],造成精子数目降低，精子畸形[17],甚至损伤小鼠睾丸生殖细胞DNA[15],引起DNA单链断裂。Oliveira等[18]研究表明，连续35 d皮下注射剂量为1、2、3 mg /kg的低、中、高3组小鼠，中剂量组和高剂量组小鼠睾丸重量减少，睾丸组织结构遭到破坏甚至坏死； 低剂量组的实验鼠睾丸组织中出现了微卫星不稳定性，表明镉可能诱导遗传毒性。张明等[19]研究指出10 μmol/L以上的氯化镉对支持细胞有抑制作用，并能使支持细胞氧化酶活性降低，造成支持细胞DNA损伤。
　　
　　2. 3镉对中枢神经系统的影响Fahim等[20]研究表明，慢性镉暴露能提高血脑屏障的通透性，影响神经系统的正常发育。镉不仅能抑制大鼠大脑皮质神经细胞的生长，调节凋亡相关基因Bcl - 2、Bax和Caspase - 3 mRNA的转录[21],还能引起大脑的形态学改变，减退记忆力，影响神经发育，引起机体神经和行为障碍，造成突触和神经递质损伤[16,22,23].暴露于镉环境中的神经节细胞引起GADD153基因过量表达，且呈现时间-剂量效应，过多的GADD153基因通过上调BAK增加细胞内ROS,引起氧化损伤，造成神经节细胞死亡[24].
　　
　　2. 4镉对心血管系统的影响 血管内皮细胞是介于血流和血管壁组织之间的1层单核细胞，可通过自分泌、内分泌、旁分泌3种途径分泌一系列血管活性物质发挥调节血管紧张性、抗血栓形成、抑制平滑肌细胞增殖及血管壁炎症反应等功能。然而血管内皮受到损伤，将导致一系列心血管事件的发生[25].镉易造成心血管系统功能紊乱[26],血管内皮生长因子表达降低，血小板内皮细胞粘附分子- 1表达增加，引起动脉粥样硬化，造成心肌梗死[27].姚志勇等[28]研究发现，急性染镉后心肌细胞发生明显的组织病理学改变，闰盘超微结构破坏，连接蛋白43表达量减少，且有随着染镉时间延长而影响加重的趋势。赵伟等[29]用氯化镉腹腔注射小鼠染毒，采用单细胞凝胶电泳技术，通过彗星细胞数和彗尾长度，测定镉对心肌细胞和肝细胞DNA损伤情况，发现染镉组与对照组相比，彗尾长度与受损细胞数目均有显着差别，且随着染毒天数的增加，心肌细胞彗星细胞数目增多、彗尾细胞百分率升高、彗尾长度增加，说明镉可以造成心肌细胞DNA损伤。
　　
　　2. 5镉对呼吸系统的影响Forti等[30]用Calu - 3细胞作为支气管上皮细胞的体外模型，研究氯化镉对上皮细胞的毒性，发现氯化镉破坏支气管上皮细胞屏障功能，诱导MTl X、HMOX - 1和HSP70基因改变，降低细胞活性。周桂凤等[31]通过对大鼠亚急性腹腔注射氯化镉，观察其肺组织病理形态学改变，发现肺泡型上皮细胞、毛细血管内皮细胞受损，肺泡间隔增厚，间质纤维增生。有学者研究发现，吸入镉烟尘或镉化含物粉尘严重者出现肺泡膨胀、肺泡壁肥厚并发现其支气管黏膜上皮细胞变性、坏死、脱落，肺毛细血管扩张、充血，肺间质高度水肿，肺泡内充满大量的蛋白浆液，最终导致死亡[32].此外，镉能激活细胞外调节激酶（ERK） 和蛋白激酶（AKT） ,提高促血管生成分子（HIF - 1） 人肺上皮BEAS - 2B细胞中的表达，引起肿瘤发生[33].
　　
　　2. 6镉对消化系统的影响 作用于肝脏中的镉通过降低细胞内抗氧化剂水平和介导线粒体功能损伤来增加活性氧的产生引起肝自由基与脂质代谢障碍[34],造成肝线粒体MDA含量升高，GSH含量降低，Cyt C含量降低，Mn - SOD活力和复合体（Ⅰ +Ⅲ） 活性降低[35],影响谷胱甘肽在细胞内的合成，改变其在细胞内的 代 谢[36],引 发 肝 线 粒 体 氧 化 损伤[37],造成肝细胞气球样变性和嗜酸性变性[38].蓄积在胰脏组织中的镉能改变组织中必需元素锌水平，影响基因和蛋白的表达，进一步引起胰脏内、外分泌功能的改变[39].有学者研究发现，重金属镉使鲫鱼胃肠道内分泌细胞呈现先增加后减少的趋势，其中对前肠和中肠的影响非常明显[40].
　　
　　2. 7镉对运动系统的影响 骨骼是镉毒性靶器官之一。秦波音等[41]研究发现，镉染毒组大鼠骨密度、骨体积分数及骨小梁数量较对照组明显减少，而大鼠胫骨骨小梁分离度及骨结构模型指数都较对照组有明显增高，且随着染毒剂量的增加而升高。二维及三维图像显示，镉作用后大鼠胫骨骨髓腔增宽，骨量、骨小梁数量及骨小梁连接明显减少，板状骨数量减少，杆状骨数量增加，表明镉染毒对大鼠胫骨骨量及骨微观结构有明显损害。有学者研究发现[42],镉染毒组大鼠股骨和腰椎生物力学性能较对照组有不同程度的降低，其中高剂量染毒组大鼠股骨生物力学性能的下降和对照组相比差异显着。此外，沉积在骨中的镉降低峰值骨量，加速骨量丢失[43],影响成骨细胞的形成，使骨骼脆性增加，降低骨中的矿物质，使动物骨矿物质代谢发生变化，骨骼变形[44].Arbon等[45]研究表明，镉能通过ERK信号通路直接抑制成骨细胞。
　　
　　2. 8镉对发育的影响 有研究发现，镉对动物有明显的发育毒性[46].对繁殖、早期胚胎和胎儿都具有有害影响，可以引起胚胎死亡和畸形[47].张文昌等报道[48],雄性大鼠皮下注射不同剂量氯化镉，染毒6 d后进行超排卵试验，20 d后连续观察并记录动情周期，染毒结束时进行促性腺激素刺激试验。结果表明，染毒组大鼠子宫、卵巢镉含量均高于低剂量组和对照组，且子宫镉与卵巢镉、血清镉，高剂量组大鼠发情间期和发情周期异常率较其它剂量组明显增高； 染镉大鼠垂体对超量GnRH的反应能力和代偿功能明显损害，而卵巢对于超量促性腺激素的反应机能基本正常。镉可通过胎盘屏障进入胎儿体内，孕期血镉与新生儿脐血镉呈正相关关系，脐带血镉水平约为母体血镉水平的37. 5%[49],进入胎盘的镉改变胎盘内各种代谢酶的功能，从而使胚胎死亡、畸形、宫内生长迟缓和胚胎功能不全等发生率上升[50].Yang[51]等发现，镉可通过抑制11β -羟甾类脱氢酶2（11β - HSD2） 基因的转录，来减少11β- HSD2的表达和活性。11β - HSD2与胎儿的生长受到限制有关[52].有学者研究发现，镉可明显抑制胎盘中乳酸脱氢酶（LDH）、琥珀酸脱氢酶（SDH） 及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH） 还原酶活性，改变胎盘内各种代谢酶的功能，从而影响胚胎的正常发育，导致胚胎死亡率明显增高[50].此外，镉能显着降低家畜的生产性能和动物的生长性能。研究表明，在鸡的日粮中添加30 mg /kg镉可以降低鸡的采食量从而影响其体重增速，提高料重比和蛋壳厚度[53,54]; 在给猪的日粮中增加镉含量后，将影响猪的采食量和生长率[55].