采用鼠神经生长因子治疗新生儿缺氧缺血性脑病的尝试

　　新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是儿科临床常见疾病之一，是新生儿在围生期由于各种原因引起窒息，发生部分及完全缺氧、脑血流量减少或暂停，从而致使脑缺氧缺血性损伤，是造成新生儿期后神经功能障碍的常见原因之一。HIE 目前临床上尚无特效的治疗方法，以综合治疗为主。神经生长因子是最早被发现的神经细胞调节因子，具有营养、保护、修复神经元等生物学功能。2012 年 2 月至 2014 年 2 月，本研究采用鼠神经生长因子治疗 HIE，临床效果满意，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1． 1 病例选择:入组标准:①符合《新生儿缺氧缺血性脑病诊断依据和临床分度》中的诊断标准;②足月正常体重儿;③出生后12h 内出现神经系统症状，并持续24h 以上;④无电解质紊乱、颅内出血、产伤或宫内感染等;⑤患儿父母均健康，无特殊用药史;⑥患儿家属同意进入本研究。排除标准:①合并严重先天性疾病，如先天性心脏病;②病情危重，预计从本研究不能受益者;③遗传代谢性疾病引起的脑损伤;④产伤、宫内感染、颅内出血等原因引起的抽搐、脑损伤等;⑤家属自动放弃治疗。

　　1． 2 临床资料:选择符合上述标准的患儿 80 例，随机分为观察组和对照组各40 例。观察组:男23 例、女17 例;胎龄37 －42 周，平均(39．76 ±0． 35)周;出生体重 2530 －4200g，平均(3226． 95 ±140． 52)g;发病时龄 1 － 12h，平均(5． 38 ± 0． 26) h;1min Apgar 评分0 －3 分，平均(2．13 ±0．26)分，5min Apgar 评分 4 －6 分，平均(5． 43 ± 0． 42)分。对照组:男 24 例、女 16 例;胎龄 37 － 42 周，平均(39． 80 ± 0． 34)周;出生体重 2560 － 4200g，平均(3331． 28 ±145． 93)g;发病时龄 1 － 12h，平均(5． 50 ± 0． 24) h;1min Apgar 评分0 －3 分，平均(2．13 ±0．21)分，5min Apgar 评分 4 －6 分，平均(5． 48 ± 0． 40)分。两组患儿在性别比、胎龄、出生体重、发病时龄及 Apgar 评分等方面比较，差异无统计学意义(P ＞0．05)。

　　1． 3 治疗方法:两组患者均给予综合治疗，主要包括维持良好通气及换气功能、控制惊厥、降低颅内压、防治脑水肿、保持全身和各脏器足够的血液灌注、维持水电解质及酸碱平衡、营养支持维持血糖在正常高值、消除脑干症状等。对照组加用胞二磷胆碱注射液 0． 125g，加入 5% 葡萄糖注射液 20mL 中静脉滴注，1 次/d，14d 为1 个疗程;观察组加用鼠神经生长因子肌肉注射，30μg/次，隔天 1 次，7 次为 l 个疗程。

　　1． 4 观察指标:①临床疗效:观察患儿意识、发射、肌张力变化情况等，参照相关文献，评价临床疗效，显效:治疗 5d 内意识转清，呼吸平稳，肌张力恢复正常，原始反射引出，惊厥减轻或停止;有效:意识转清，呼吸平稳，肌张力改善，原始反射部分引出，惊厥减轻;无效:各项指标均无明显好转。②行为神经测定(NBNA) 评分:采用中国新生儿 20 项行为 NBNA 评分法，包括行为能力 6 项、主动肌张力 4 项、被动肌张力 4 项、原始反射3 项和一般情况 3 项，每项评分分为 0 分、1 分和 2 分三个等级，分值越高脑损害越严重，＜ 36 分视为异常，由专业医师于入组后 3d、7d 和 14d 分别进行评估。③超氧化物歧化酶(SOD)与血管内皮生长因子(VEGF)水平。患儿入院时和治疗 14d，晨起空腹抽静脉血，以 3000r/min 离心 10min，留取血清保持 － 80℃冰箱集中检测，SOD 采用黄嘌呤氧化酶法测定，VEGF 采用双抗体夹心 ELISA 法测定，试剂盒均购自上海蓝基生物科技有限公司，操作步骤严格按照说明书进行。

　　1． 5 统计学处理:采用 SPSS17． 0 统计学软件对数据进行处理，计量资料比较采用 t 检验，计数资料比较采用 X2检验，P ＜0． 05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2． 1 两组患儿临床疗效比较:观察组患儿显效 20 例、有效 13例、无效 7 例，总有效率 82． 50%;对照组患儿显效 10 例、有效14 例无效 16 例，总有效率 60． 00% ，观察组患儿总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P ＜0． 05)。

　　2． 2 两组患儿 NBNA 评分比较:观察组患儿入组后 3d、7d 和14d NBNA 评分均高于对照组，差异有统计学意义( P ＜ 0． 05) ，见表 1。【表1】

　　
　　2． 3 两组患儿治疗前后血清 SOD 及 VEGF 水平比较:入组时，两组患儿血清 SOD 及 VEGF 水平相似，差异无统计学意义(P ＞0． 05) ;治疗 14d 后，两组患儿血清 SOD 及 VEGF 水平较治疗前均升高，观察组升高幅度更大，差异有统计学意义(P ＜ 0． 05)，见表 2。【表2】

　　
　　3 讨 论

　　近年来，随着产科及新生儿监护技术的不断发展，HIE 患儿存活率明显提高，但是致残率并无明显改善。HIE 的发病是一个非常复杂的过程，是多因素介导和参与的分子病理过程。研究发现，HIE 所致的细胞死亡有坏死和凋零两种形式，在脑内的神经生长因子具有保护胆碱能神经元等功能，但内源性神经生长因子表达水平有限，难以对受损神经元起到全面保护作用;以往认为外源性神经生长因子由 118 个氨基酸组成，属于大分子物质，不易透过血脑屏障，但现在发现新生动物血脑屏障发育尚不成熟，缺氧缺血损伤后血脑屏障通透性可增加，神经生长因子可以通过。

　　鼠神经生长因子是从小鼠颌下腺中提取纯化的神经生长因子，其治疗 HIE 的详细机制仍不十分清楚，可能机制:①增加自由基清除剂(过氧化氢酶、SOD 等)的活性，减少自由基蓄积，减轻神经元损伤;②拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性;③诱导钙结合蛋白的表达，影响钙通道和钙排出系统的活化，维持细胞内 Ca2 +稳态;④抑制神经细胞的程序性细胞死亡。本研究发现，加用鼠神经生长因子治疗的 HIE 患儿，其临床疗效明显优于加用胞二磷胆碱治疗者，表明鼠神经生长因子能明显缓解HIE 患儿急性期神经症状。采用 NBNA 评分进一步分析，发现观察组同一时间点 NBNA 评分明显高于对照组，因为 NBNA 评分对预测 HIE 预后具有较高的敏感性和特异性，因此鼠神经生长因子能改善 HIE 患儿受损脑细胞的功能，促进急性期病情恢复。检测两组患儿入组时和治疗 14d 后血清 SOD，结果显示观察组患儿治疗后血清 SOD 水平显着升高，进一步表明鼠神经生长因子可减少氧自由基的产生，增强 SOD 等自由基清除系统活性，保护脑细胞免受自由基的攻击而减轻脑组织损伤，并修复损伤的神经细胞结构及功能，发挥神经保护作用。治疗 14d后，观察组患者血清 VEGF 水平显着升高，表明鼠神经生长因子可促进 VEGF 的表达，促进新生血管生成，对受损神经元起营养作用。

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