与《禁止化学武器公约》有关的化学生物学融合技术问题

　　一、前言

　　《禁止化学武器公约》（以下简称公约）是一项十分重要的化学裁军国际公约。《公约》是为实现《联合国宪章》“谋求国际和平与安全”的宗旨服务的。《公约》自20世纪90年代末生效以来，决定性地推进了人类的和平事业。对在全球范围禁止化学武器使用，防止化学武器扩散，减少化学武器对人类的危害发挥了重要作用。然而，随着生物、化学等相关科学的全球传播与生化工业的全球化，生物学与化学学科的发展与融合，化学工业生产方法的改进，“绿色化学”与工业生物技术的兴起，神经科学及纳米技术的进步，《公约》的未来实施必将受到重要影响。

　　学科融合是指在承认学科差异的基础上不断打破学科边界，促进学科间相互渗透、交叉的活动。学科融合既是学科发展的趋势，也是产生创新性成果的重要途径。而与《公约》直接相关的是化学与生物学的融合。随着化学与生物科学的进步，化学与生物科学的融合潜力巨大。这些进步可以带来巨大的好处，包括更加优良的医疗和保健、效率更高的粮食生产、清洁和可再生的能源发掘。然而，生化融合技术的发展，也存在着遭到滥用的可能性，如，用于大量生产用作化学武器的有毒化学品，包括毒素和生物调节素等。在化学与生物学的融合这个框架下包含了多个课题领域，其中多数已经存在了许多年，至少在较低水平上是如此。本文将重点就与《公约》有关的化学与生物学的融合的技术问题进行讨论。

　　二、化学品的生物合成技术

　　化学品的生物合成，主要是利用生物媒介（生物催化剂、天然有机体、改基因有机体等）工艺进行化学品的生产。由于以石油为基础的化学原料价格上涨以及受“绿色化学”普及的影响，采用生物媒介工艺进行的大宗化学品生产日益增加。长期以来，乙醇生产就是采用此种工艺的一个主要例子。但是一些化工企业已经开发出或正在开发用于生产其他大宗化学品的中试装置或全规模生产设施。例如乳酸、丙酮-丁醇-乙醇和1,3-丙二醇等。目前，这些化学品采用生物工艺进行的生产规模已经超过每年45,000公吨。这些工艺的起点是一种自然生成的原料，这种原料在碳水化合物（糖类）中十分丰富，原料中包含了产品的基本碳骨架。在这些新的生产路线中，有些是效率极高的，在经济上它们有望与以石油为基础的生产路线一争高下。多年来，人们一直使用酶（天然催化剂）来促进化学反应，例如在人工甜味剂“阿斯巴甜”的商业化生产中。

　　随着改变，酶的能力日益加强（合成生物学的一个例子），预计在大宗化学品的大批量生产中以及在特殊化学品和药物的小批量生产中，生物催化剂的使用一定会增加。

　　生物工艺可能用来生产有毒化学品的问题，已经引起国际社会的广泛关注。根据国际禁止化学武器公约组织科学咨询委员会的研究结论，虽然就《公约》附表1所列神经毒剂和糜烂性毒剂而言，以生物工艺来生产没有明显的好处，因为，这些化学品的化学合成相对简单，而其中所含硫和磷等元素的存在也限制了适合拿来使用的自然生成的原料数量。但是，使用改性酶是一种可能性。

　　此外，以生物方式生产更为复杂的化学品也日益成为可能。由于在生物重组表达系统领域取得的进步，在利用经过改造的生物系统生产更为复杂的化学品方面正在取得重大进展，可以简单地将它们划分为以生物方式生产蛋白质，以及低分子量非蛋白质天然产品的生产。虽然当前其主要应用领域是制药工业，但难于排除将此种技术应用于生产蛋白毒素和非蛋白毒素等新型生化战剂的可能。为了评估以生物工艺合成有毒化学品前体的可行性和实用性，科学咨询委员会赞同化学与生物学融合临时工作组正在进行的努力，该小组正在努力考察生物技术和化学工业，以便更好地了解有哪些生物工艺已投入商业使用，以及正用来生产哪些化学品，以监控可能的非法应用。

　　公约《核查附件》第九部分（“关于其他化学生产设施的制度”）使用了“以合成方式生产”一词。

　　生产未列入附表的化学品（“以合成方式生产”）的设施应予宣布，如果达到了年度视察阈值，则设施需要接受视察。生物媒介工艺是否应被视为上面定义的合成，成为公约第九条实施方面的一个关键问题。目前，对此有不同的解释。一些缔约国宣布了采用生物媒介工艺的其他化学生产设施，而另一些缔约国则没有宣布。科学咨询委员会于1999年编写的一份报告的结论是：“以合成方式生产”应包含以生物手段进行的合成。但是，当时几乎没有采用生物工艺生产的、达到应宣布数量的特定有机化学品。科学咨询委员会指出，这一情况已经发生了变化，以生物工艺进行大宗化学品的商业化生产的趋势日益上升。科学咨询委员会重申它在1999年报告中的建议，即“以合成方式生产”应当包括生物媒介工艺。与传统的化学反应相比，生物媒介工艺使用的设备类型可能有一些不同。有必要对这些商业规模的设施（包括反应、分离和提纯作业）开展进一步的研究，以确定它们对《公约》的影响程度。

　　此外，化学与生物学（及纳米技术的有关方面）的融合有可能改进对有毒化学品的防护。目前，在转基因山羊体内生成重组人丁酰胆碱酯酶作为潜在的神经毒剂生物清除剂研究，以及开发出可以高效催化神经毒剂水解以达到医疗救治或洗消目的的改性酶等工作，就是合成生物学在化学防护领域的有益应用的例子。在有毒物质侦检和诊断领域的许多其他应用目前也正在探索之中。

　　三、基因组的化学合成技术

　　基因组的化学合成，主要是指对原由有机体加以复制的DNA进行化学合成（合成化学）。这项技术的发展意义重大。利用此技术，可以重组蛋白质和遗传物质，使得通过人工干预生成新的生物活性物质甚至新的生命有机体成为可能。重组蛋白质可以使用转基因酵母和细菌在传统的生物反应器中生成。最近几年，在转基因植物或动物中生成了一些基于蛋白质的药物以及其他蛋白质，如蜘蛛丝。这项技术被称作“生物制药”技术，为这些蛋白质提供了潜在的、丰富的、更廉价的来源，因为，它只要求在植物或动物细胞中加入一个外来的基因（一个定义的DNA序列）。例如，通过该项技术可以在花费较低成本的情况下，生产出疫苗、治疗性抗体和微生物灭杀剂。目前，有报道已从转基因山羊奶中生产出蜘蛛丝。

　　现代DNA测序技术和合成技术已进步到通过DNA四个化学单位的自动耦合可以轻易地测序和重建基因和整个微生物基因组的地步。已经合成了若干简单的致病性病毒，以及一个由100多万个碱基对组成的细菌基因组。这项技术已经发展到非科学家也可以使用市售的DNA生物零件来尝试构建新系统的地步。随着合成生物学不断成熟，它将导致发展出“专门设计的微生物”，用以生产从生物燃料到治疗用肽和生物调节素的各种化学品。从《公约》实施的角度而言，国际社会更加关心和关注的是这种技术的滥用可能导致新的毒性高、抗性强、传播快，可用于作战的新生物战剂的出现。虽然，迄今为止复制系统的化学合成技术只限于用来生成小病毒和某些简单的细菌基因组。但其未来发展前景不可小视。

　　四、自然生成的化学品开发技术

　　自然生成的化学品是指自然界的某些生物体在其生命代谢过程中所产生的特定化学物质。毒素和生物调节素，就是源于自然生物的化学品。如，毒素就是由动物、植物、微生物在其生命代谢过程中自然产生的有毒化学物质。作为生物调节素主要形式的肽，也可以在转基因生物体内生成。

　　目前唯一现实的中等规模至大规模生产像蓖麻毒素这样的蛋白质毒素的方法，就是养殖一种天然的生物，或者通过转基因强化的生物。像石房蛤毒素这样的小分子毒素可以从自然生长的生物体中分离，或者从一种可积累该毒素的生物体（如贝类）中分离，也可以通过化学合成获得。但在现实中，以生物和化学合成方式生成这种小分子毒素不仅难度较大，而且十分昂贵，因此，生物代谢途径工程技术可能在将来提供一种可行的替代方法，但目前这还是一项刚刚出现的技术。

　　肽由氨基酸短链组成，是最大的一组生物调节素。受阿尔茨海默氏症等神经变性疾病和抑郁症等衰弱性疾病发病率不断上升的影响，使得神经科学领域的研究取得了很大的进步。研究人员在为应对这些神经性疾病而探索相应途径与物质的过程中，发现了许多导致发病的神经通道及其相关的生物调节素。从维护国家和人类安全的角度出发，观察家们经常把肽生物调节素与失能剂的潜在发展联系起来。虽然肽生物调节素可以在转基因生物体内生成，但制药业认为，采用固相与溶液合成相结合的化学合成法是制造小肽的最经济有效的方法，不过这需要专门的设备。

　　毋庸置疑，通过生物养殖开发生产大量自然生成的有毒化学物质的技术是《公约》面临的新挑战。因为这些物质可能具有很高的毒性，或者可作为新型失能剂的原型。目前《公约》具有对生物毒素生产和违禁使用实施管制的相关内容。《公约》附表1中为核查目的包括了两种毒素，即石房蛤毒素和蓖麻毒素。但《公约》附表中尚未包含任何生物调节素。因为肽会很快被体内的酶降解，通常很难透过血脑屏障被吸收，而且制造起来相对昂贵。虽然有人据此认为它们被开发成失能剂的潜力可能被夸大了，但技术的发展可能会使情况发生新的变化。

　　五、总结

　　科学学科的融会，特别是化学与生物学的融合，加上生命科学的快速发展，必将对《禁止化学武器公约》的未来实施产生影响。越来越多的商业化工生产采用了生物媒介工艺，并且一些简单的复制生物体、生物元件以及生物调节素与毒素等生物制剂以化学合成方式生成，这些都印证了化学与生物学的融合的大趋势。在“化学与生物学的融合”这个大题目下的相关技术进步正在以前所未有的速度加快实现，特别是在合成生物学领域。借助于它，人们可以设计和构建新的生物系统和组件，也可以对现有生物系统和组件进行改造，以满足专门用途。这些新技术有可能简化毒素和生物调节素等某些族类化学品的生产以及发展出新的战剂，从而使未来《公约》的实施面临挑战。但科学咨询委员会认为，在化学与生物学融合的这个大框架下所出现的科技进步，似乎不大可能被用于生产传统的化学战剂，即《公约》附表1所列的神经毒剂和糜烂毒剂。不过，通过对更多的资料分析，来评估生物媒介工艺是否能够用于生产毒剂前体类的化学品，是十分必要的。科学咨询委员会认为，技术秘书处必须提高内部对这些发展态势的了解。建议应借助科学咨询委员会、化学与生物学融合临时工作组和技术秘书处所具有的专门知识，定期评估这些技术进步可能给履约带来的影响。

　　值得注意的是，化学与生物学的融合，可能会触及《禁止化学武器公约》和《禁止生物武器公约》的管辖范围，例如在对毒素和生物调节素及其类似物的处理方面，它们很可能夹在两大公约之间左右为难，甚或落在了两大公约之间的空白地带。科学咨询委员会建议，应加强在这两大公约的专家之间以及技术秘书处与《禁止生物武器公约》履约支助股之间的互动，以防止出限履约上的空白地带。

　　参考文献：
　　[1]尤祖母居.在化学武器公约第三次审议大会上的开幕词[A].禁止化学武器公约组织.化学武器公约第三次审议大会文件选编[M].2013：1.
　　[2]国际禁化武器组织科学咨询委员会.关于科学和技术发展的报告[A]：禁止化学武器组织.禁止化学武器公约第三次审议大会文件选编[M].2013：205.
　　[3]王燮.化学与生物科学的融合[J].化学通报，1994(9):10-11.
　　[4]联合国.禁止化学武器公约.北京：中华人民共和国国防部，2000：269.
　　[5]禁止化学武器组织文件：WGRC-3/S/1。