DKI在精神障碍性疾病中的研究进展

　　摘    要：　精神障碍性疾病目前诊断主要依赖于临床表现, 至今为止尚未发现明确的生物学指标。扩散峰度成像 (diffusion kurtosis imaging, DKI) 是扩散磁共振成像中的一种, 反映组织内水分子非高斯扩散特性, 能够更真实、更细微地反映微观结构变化的信息, 可以不依赖组织的空间位置、同时导出标准的扩散张量成像 (diffusion tensor imaging, DTI) 参数及DKI参数。DKI技术在精神障碍性疾病 (精神分裂症、抑郁症) 的研究中发现了脑灰质、白质微结构的改变, 有助于对其神经病理生理机制的研究。作者就DKI的成像原理及其在常见精神障碍性疾病中的应用进行综述。

　　关键词：　扩散峰度成像; 精神分裂症; 抑郁症;

　　Abstract：　The current diagnosis of mental disorders is mainly dependent on the clinical manifestations, and no clear biological indicators have been found so far. Diffusion kurtosis imaging (DKI) is one of the diffusion magnetic resonance imaging, reflecting the non-Gaussian diffusion characteristics of water molecules in the tissue, can reflect the microstructural changes more truly and subtly, can be independent of the spatial position of the tissue, at the same time, export standard diffusion tensor imaging (DTI) parameters and DKI parameters.DKI technology has found changes in the microstructure of gray matter and white matter in the study of mental disorders (schizophrenia, depression) , which is helpful for the study of its neuropathophysiological mechanisms. This article proposed to summary the technic principles and aplication advances in common mental disorders for DKI.

　　Keyword：　diffusion kurtosis imaging; schizophrenia; depression;

　　精神障碍性疾病是指各种生物学、心理学以及社会环境因素影响下, 造成中枢神经系统功能失调或紊乱, 进而导致出现以认知、情感、意志和行为等各种精神活动异常作为主要临床表现的一类疾病的总称。目前诊断主要依赖于临床表现, 至今仍未发现有确诊意义的生物学指标, 影像学的进步尤其是磁共振成像的出现促进了神经精神科学的发展, 常规的结构磁共振成像能排除中枢神经系统的器质性病变, 随着多种新的磁共振成像技术的迅速发展, 功能磁共振成像发现精神障碍性疾病患者存在脑区结构、功能连接及脑网络结构等方面的异常, 因此, 结合脑形态及功能改变的研究有望取得突破性进展[1]。扩散峰度成像 (diffusion kurtosis imaging, DKI) 是一种新的扩散磁共振成像 (diffusion magnetic resonace imaging, dMRI) 技术, 以水分子非高斯扩散为前提, 能更加真实、准确地描述人体组织细微结构的变化, 可定量评估精神障碍性疾病的脑灰质、白质微结构的改变[2,3,4]。笔者就DKI技术及其在精神障碍性疾病中的应用予以综述。

　　1、 DKI技术的原理及主要参数

　　1.1、 DKI基本原理

　　磁共振扩散峰度成像是扩散磁共振成像的一种, 其他还包括扩散加权成像 (diffusion weight imaging, DWI) 、扩散张量成像 (diffusion tensor imaging, DTI) 等。扩散磁共振成像技术DWI与DTI的理论基础是水分子扩散呈高斯分布[5], 即生物组织中水分子以自由、非受限的形式进行扩散, 在设定的扩散系数 (b值) 下水分子扩散信号衰减呈单指数形式[6]。而在生物组织中, 水分子位移概率分布由于多种因素 (例如脑灌注、限制性扩散、细胞膜的通透性及细胞内外水分子受限程度等) 明显偏离高斯分布[7,8];而且当b值大于1000 s/mm2时, 生物组织的不均匀性对扩散的影响增加, 水分子扩散将偏离高斯分布, 称为非高斯分布, 此时水分子扩散信号呈非单指数形式衰减, 应用常规DTI模型模拟水分子的信号衰减会导致很大误差。基于非高斯扩散理论的DKI技术最早由Jensen等[9]于2005年提出, 其主要公式为:, 其中Dapp是给定方向的表观扩散系数;Kapp是表观峰度系数, 描述水分子扩散的不均质性与扩散受限程度。通过Dapp、Kapp两扩散张量可计算出一系列扩散指标、峰度指标。DKI可定量分析在各种生理、病理状态下水分子扩散受限程度及扩散不均质性, 进一步评估生物组织微结构的变化。

　　1.2、 DKI主要参数

　　DKI扫描不仅可获得扩散指标, 如各向异性分数 (fractional anisotropy, FA) 、平均扩散率 (mean diffusion, MD) 、轴向扩散率 (axial diffusion, AD) 和径向扩散率 (radial diffusion, RD) , 还可获得峰度指标, 包括平均峰度 (mean kurtosis, MK) 、峰度各向异性 (kurtosis anisotropy, KA) 、轴向峰度 (axial kurtosis, AK) 、径向峰度 (radial kurtosis, RK) 。这些峰度参数在评价颅脑灰白质微结构改变上较传统DTI参数更具特异性和敏感性, 对疾病的诊断、评估及治疗前后的效果评价方面具有重要作用[10]。MK是DKI技术中最具有价值的参数, 定义为在所有可能的扩散方向上的峰度的平均值[5], 是评价生物组织微结构复杂程度的指标。MK取值0～1, 其大小取决于感兴趣区 (region of interest, ROI) 内组织结构的复杂程度, 生物组织结构越复杂、多样, 呈非高斯分布的水分子扩散受限程度越显着, MK值越大[11]。KA类似于DTI的FA, 可由峰度标准差计算而来。与FA值相比, KA可表征更复杂的扩散分布, 并且可能对脑白质纤维束交叉区域具有重要价值[12]。AK、RK[13]分别指平行、垂直于扩散张量长轴方向上的扩散峰度平均值。二者描述了DKI方向上的信息, 与DTI相对应的参数 (DA、DR) [14]进行对比, 能更为全面地观察生物组织结构的微细病理变化。

　　2、 DKI在精神障碍性疾病中的研究进展

　　精神障碍性疾病受其复杂的生物学、心理学以及社会环境因素, 很难在动物模型中进行, 限制了对病因、病理生理机制及药效评估等的研究。近年来随着结构及功能磁共振脑成像技术的快速发展, 尤其是扩散磁共振成像技术, 对常见的精神疾病如精神分裂症、抑郁症中的大脑异常模式的客观定量测量的发展提供了新的方法。

　　2.1、 精神分裂症

　　精神分裂症是一种病因未明的常见精神疾病, 具有感知、思维、情感、意志和行为等多方面的障碍, 以精神活动的不协调或脱离现实为特征。以往研究对精神分裂症的病理生理机制已获得一定进展[15,16];但目前对精神分裂症的早期诊断、准确分型、预测转归及药物疗效评价方面尚缺少有效的生物学指标。DKI技术是神经成像领域中一种相对较新的测量方法, 量化了水扩散曲线与高斯分布的偏差, 可能会对标准扩散张量指标未检测到的潜在微观结构障碍敏感, 为进一步探索精神分裂症及核心症状的神经生理学机制提供新的影像学依据。

　　已有研究发现精神分裂症存在脑白质 (white matter, WM) 损害, 尽管其发生发展机制仍待研究。以往采用DTI技术研究精神分裂症的脑白质损害, 多项研究表明精神分裂症患者广泛脑白质区FA值减低[17]。Vitolo等[18]利用基于体素的形态测量和DTI研究精神分裂症与脑白质的meta分析显示在精神分裂症中普遍存在WM中断, 涉及特定的脑回路而不是明确的区域。而DKI是DTI技术的延伸, 是基于水分子扩散为非高斯分布, 较传统DTI在探究神经组织发育性或病理性改变时更为敏感。Narita等[19]对精神分裂症患者行MK、FA值测量, 结果显示精神分裂症患者中左边缘叶、左额叶、左顶叶、左上纵束、右上纵束、右前放射冠、右后放射冠和右顶上小叶白质MK值显着减低, 左前放射冠、右前放射冠白质FA值减低, 即与FA值相比, 精神分裂症患者MK值减低的脑区更为广泛, 提示扩散峰度指数较传统DTI能更好的评估人类大脑中的脑白质微结构的变化。

　　此外, DKI技术的进一步研究发现精神分裂症患者脑白质微结构与意志活动、家庭遗传等相关[2,20]。意志缺乏是精神分裂症阴性症状中的核心特征, 可能源于大脑连接的改变。在使用活动描记法测量参与者活动水平的研究中, 与意志缺乏相关的运动不活跃被客观化。在这些研究中, 一直有报道称活动水平低于健康对照组。Docx等[2]应用DKI技术探究脑白质微结构与意志活动间的联系, 结果显示在精神分裂症患者中增加活动水平与上、中、下纵束、胼胝体、额枕后束和后扣带回的MK值呈正相关, 在对照组或DTI测量中未发现该关联。这些结果表明精神分裂症患者缺乏意志活动与后脑区WM微结构的潜在改变有关, 后者与认知功能和动机有关。这通过认知的改变可反映与疾病相关的连接障碍, 表现为减少意志活动, 和或减少身体活动对脑白质的影响。Kochunov等[20]对精神分裂症患者及其兄弟姐妹 (无精神病或服用抗精神病药物) 研究表明精神分裂症患者及其兄弟姐妹的扩散特征因子FA、KA均发生显着差异。以往研究表明精神分裂症患者的兄弟姐妹发展精神分裂症的风险增加[21]。因此, 这些发现表明FA和KA因子可能是与精神分裂症的遗传或家庭责任相关的潜在内表型。

　　DKI技术对皮层灰质和深部灰质核团亦可进行定量评估。丘脑是影响精神分裂症的主要脑区之一, 由核团组成, 每个核团具有不同的细胞结构和连接。对精神分裂症的核团特异性改变已有相关文献报道, 且大多数相关证据来自尸检研究。Dorph-Petersen等[22]对丘脑尸检研究进行综述, 表明精神分裂症患者丘脑-皮质功能障碍至少部分可归因于丘脑枕结构的改变, 这种改变可能损害丘脑对额叶和顶叶中的高阶皮层关联区域。内侧核、前核及枕核等丘脑核团构成高阶核, 与前额叶和颞叶皮层有明显的连接。最近的研究表明, 丘脑高阶核病变会干扰皮质-丘脑-皮层神经回路的信息传递[23]。这些发现强调了丘脑的高阶核可能参与精神分裂症的病理生理学以及对其研究的必要性。2018年Cho等[3]首次应用DTI、DKI技术对首发精神病 (first-episode psychosis, FEP) (包括短暂精神障碍、精神分裂症或分裂情感性障碍) 患者丘脑高阶核进行报道, 同时也是首次研究FEP患者灰质中MK值。研究纳入了37例FEP患者, 在基于DTI的丘脑连通性分割后, 使用DKI测量每个丘脑节段ROI的MK值, 并对ROI的MK值进行比较。结果显示FEP患者中与额眶皮层、侧颞皮层密切相关的丘脑区MK值较正常对照组显着减低, 与额眶皮层密切相关的丘脑区的MK值与FEP患者的空间工作记忆准确度显着相关。以上结果提示精神分裂症患者早期存在丘脑核特异性的异常, 与以往研究结果一致[24]。丘脑微结构改变可能是神经分裂症患者重要的生物学标志物, 可用于精神分裂症的早期检测及干预, 但其发生发展机制仍待深入研究。

　　2.2、 抑郁症

　　抑郁症是指以明显而持久的心境高涨或心境低落为主的一组精神障碍。按照病情的严重程度分轻、中、重度抑郁症, 依据治疗策略及治疗反应不同分单、双相抑郁障碍。是一种全球流行性精神疾病, 造成很大的社会负担[25,26]。尽管抑郁症的病理生理学机制尚不明确, 但其发展被认为是遗传和环境因素共同导致生物化学、神经可塑性和脑结构的改变[27]。多种神经影像学研究表明抑郁症症状是由于涉及情绪调节的多个神经回路破坏所致[28,29]。扩散MRI可早期检测病理改变、跟踪和可能预测随访检查和临床试验中的细微变化, 已被证明可用于获得信息以更好地理解多种神经精神疾病的微观结构变化和神经生理机制[30,31]。

　　DKI技术对抑郁症脑白质微结构改变更为灵敏。以往应用DTI研究表明, 与对照组相比, 抑郁症在额叶、小脑、右侧丘脑、右顶叶和胼胝体等[32,33,34]区域存在广泛的白质异常。然而, 这些结果存在一定的差异性, 可能是由于DTI技术对脑白质微结构改变敏感性较差所致。因此应用DKI技术进一步探究抑郁症患者脑白质改变是十分必要的。刘颖等[35]应用DTI、DKI的各向异性 (分别为FA、KFA值) 评估抑郁症患者脑白质微结构改变。结果显示抑郁组多个脑区KFA值下降, 包括双颞下回、枕下回、岛叶、丘脑、前扣带回、中扣带回和小脑等;范围较FA值差异脑区更为广泛。以上结果提示抑郁组患者脑白质可能存在潜在损害, 而DKI对于检测这种损伤更为敏感, Kamiya等[4]研究支持这一观点。

　　DKI技术有助于了解单、双相抑郁的相似性及差异性, 对探究两者的鉴别具有一定意义。在双相抑郁障碍患者中, 误诊率高达75%, 主要误诊为单相抑郁[36], 从而导致治疗不足、预后差以及更高的医疗保健费用[37]。由于单、双相抑郁障碍在抑郁发作时具有相似的临床表现, 因此将两者区分尤为困难。以往多项研究表明单相抑郁和双相抑郁患者与健康对照组相比, 杏仁核和海马的活动和体积异常[38,39]。Zhao等[40]利用感兴趣区分析抑郁发作期间单相抑郁 (unipolar depression, UD) 和双相抑郁 (bipolar depression, BD) 患者小脑上脚、小脑中脚、小脑齿状核的DKI参数变化。结果显示UD患者双侧小脑上脚KA值升高, MD、DR值降低;双侧小脑中脚KA值升高, FA值降低;右侧小脑中脚DR值升高。BD组中右侧小脑中脚FA值降低, DR值升高;左侧小脑齿状核MK值降低。以上结果提示以上两种疾病在小脑中脚上存在重叠部分, 即两者之间存在相似之处。UD患者较BD右侧小脑上脚MD值降低, 提示UD患者右侧小脑上脚细胞密度较高, 而小脑上脚是连接小脑皮质和小脑深部核团与大脑的重要通路。此外还发现UD患者右侧小脑上脚的MD值与病程呈负相关, 表明病程是导致该脑区微观结构受损的原因。以上结果表明, 右侧小脑上脚微结构变化为UD的结构损伤提供了新的证据, 而BD患者在小脑上脚未见显着变化, 这表明小脑上脚微结构损伤可能是UD特有的, 这将可能是UD与BD间的重要鉴别点。Zhao等[41]对单、双相抑郁症基底节区 (尾状核头、壳核) 及丘脑也做了相关分析, 结果显示UD患者左侧尾状核头KA值升高, KR值降低;左侧壳核KA值升高。BD患者左侧尾状核头KR值降低。以上结果提示在抑郁期间, 以上两种疾病在基底节区的微结构改变存在重叠。有学者对未治疗抑郁症患者在同一部位进行DKI分析得出相似结果[42]。Kempton等[43]研究结果亦显示基底节区改变。以上结果均提示基底核区微观结构完整性受损, 为抑郁症发病机制提供了神经影像学生物学证据。此外, UD患者较BD右侧尾状核头MD值降低, 左侧核壳KA值升高, 提示右侧尾状核头及左侧核壳微结构改变可能有助于UD与BD两者的鉴别。综上所述, 表明单、双相抑郁在小脑中脚及基底节区的微结构改变存在重叠, 而在小脑上脚、右侧尾状核头及左侧壳核微结构改变可能有助于以上两种疾病的鉴别。

　　3、 小结

　　综上所述, DKI是反映组织内水分子非高斯扩散特性的扩散磁共振成像技术, 能够更真实、更细微地反映微观结构变化的信息, 可以不依赖组织的空间位置、同时导出标准的DTI参数和DKI参数。应用于精神障碍性疾病的研究, 能更加真实、准确地描述脑灰白质微结构改变。在精神分裂症及抑郁症患者中发现丘脑的参数均发生了异常改变, 我们推论丘脑有可能成为影响精神障碍性疾病的关键脑区。随着DKI对精神障碍性疾病大样本、多中心以及纵向追踪研究的深入, 未来不仅有望对精神障碍性疾病的诊断、分类、治疗方案的选择取得重要进展, 还将对治疗前后药物效果评价及神经病理生理机制等方面的研究发挥作用。

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