合用阿立哌唑对单用喹硫平导致的糖脂代谢紊乱作用

　　近年来，非典型抗精神病药物作为一种安全有效的抗精神病药物广泛应用于临床，目前，关注非典型抗精神病药物引起糖脂代谢异常方面的研究越来越多。

　　贾杰等对完成 1 年随访的 179 例精神分裂症患者进行空腹血糖及血脂的评定，显示非典型抗精神病药物对精神分裂症患者糖脂代谢均有不同程度影响，但阿立哌唑对糖脂代谢的影响最小。Henderson 等对使用奥氮平体重明显增加的白人及美国黑人进行了 10周的交叉对照研究，发现合用阿立哌唑后患者的血清三酰甘油（ TG） 、低密度脂蛋白（ LDL） 显着降低，而国内类似研究较少。因喹硫平和奥氮平均为多受体的抗精神病药物，有相似的药理学特性，均引起糖脂代谢紊乱，故本研究以喹硫平为研究对象，看合用阿立哌唑能否减轻单用喹硫平导致的糖脂代谢紊乱。

　　1 资料与方法
　　
　　1. 1 一般资料
　　选择 2010 年 4 月至 2011 年 5 月就诊于邢台市精神病院及河北省第六人民医院的住院及门诊患者 68 例，随机分为研究组及对照组，每组 34例。其中研究组 2 例失访，1 例撤除知情同意予以剔除，共完成 31 例； 对照组 2 例失访，共完成 32 例。

　　2 组一般资料比较差异无统计学意义（ P > 0. 05） .见表 1.本研究经邢台市精神病院及河北省第六人民医院伦理委员会批准，所有患者或其监护人在充分考虑后自愿参与本研究并签署知情同意书。在研究期间不限制患者的饮食及活动量。【表1】

　　
　　1. 2 入选与排除标准
　　1. 2. 1 入选标准： ① 住院或门诊患者，年龄 18 ~ 65岁； ②根据国际疾病和相关健康问题统计分类第 10 版（ classification of diseases and related health problem,tenth revi,ICD-10）标准诊断为精神分裂症； ③阳性和阴性症状量表（ positive and negative syndyome scale,PANSS）量表总分≥60 分； ④从未使用抗精神病药物或停用抗精神病药物 3 个月以上； ⑤育龄期女性妊娠试验阴性。

　　1. 2. 2 排除标准： ①同时服用其他可能导致体重增加的药物； ②共病人格障碍、神经性贪食等其他精神障碍； ③实验室检查有临床意义的异常； ④合并躯体疾病者，如有明显的肥胖、糖尿病及高血压病史； ⑤既往服用喹硫平或阿立哌唑片出现严重不良反应（ 如恶性综合征） 患者不能耐受或出现过敏反应者； ⑥既往规律服用氯氮平者； ⑦难治性精神分裂症（ 既往服用两种或两种以上不同化学结构的抗精神病药物，足量、足疗程效果不佳） ; ⑧妊娠、哺乳期女性或可能妊娠者。

　　1. 3 方法
　　研究组口服固定剂量阿立哌唑片（ 上海中西药业生产，10 mg/片） 10 mg/d 及喹硫平片（ 湖南洞庭药业，100 mg/片） ,对照组只口服喹硫平片。喹硫平片起始剂量为 100 mg/d,2 周内逐步加量至治疗剂量 400 ~ 750 mg/d.6 周末研究组喹硫平用量为（ 604 ±96） mg,对照组喹硫平用量为（ 624 ±80） mg.

　　1. 4 量表评定
　　采用 PANSS 量表评价疗效。于治疗前（ 基线） 及治疗 6 周末各评定 1 次。量表评定人员均由 2 名受过专门培训的精神科医师进行评定，评定者间 PANSS 评定的一致性为 0. 892（ 组内相关系数ICC） .

　　1. 5 实验室指标测定
　　入组时及治疗 6 周末于清晨6∶ 30 空腹状态下采集肘静脉血 5 ml,离心后在同一台全自动生化仪（ 仪器为日立 7180 型全自动生化分析仪，试剂由北京中生北控生产） 上采用葡萄糖氧化酶法进行空腹血糖（ GLU） 、酶法（ GPO-PAP 法） 进行 TG、氧化酶法进行总胆固醇（ TCH） 、胆固醇氧化酶法进行高密度脂蛋白（ HDL） 及匀相测定法进行 LDL 的测定。

　　1. 6 统计学分析
　　应用 SPSS 16. 0 统计软件，组内治疗前后的比较采用配对样本 t 检验，组间变化值（ 治疗后-治疗前） 为非正态分布资料，采用中位数（ 25% 位数，75%位数） 即 M（ P25,P75） 表示，组间比较采用非参数 Mann-Whitney U 分析，组间 PANSS 评分的比较采用独立样本 t 检验，计数资料采用 χ2检验，P < 0. 05为差异有统计学意义。

　　2 结果
　　
　　2. 1 2 组 PANSS 总分比较 2 组在治疗前及治疗6 周后组间 PANSS 总分比较差异均无统计学意义（ P >0. 05） ; 组内比较，研究组与对照组在治疗后 PANSS 评分均明显下降（ P <0. 01） .见表 2.【表2】

　　
　　2. 2 空腹血糖、血脂比较 研究组治疗后较治疗前GLU、TG 数 值 偏 高，差 异 均 有 统 计 学 意 义 （ P <0. 05） ,对照组治疗后较治疗前 GLU、TG、LDL 数值偏高，差异均有统计学意义（ P < 0. 05） .2 组治疗前各项指标数值差异均无统计学意义（ P > 0. 05） ,治疗6 周后，研究组 GLU、TG、LDL 数值均较对照组偏低，差异有统计学意义（ t =3. 75,3. 06,3. 25; P <0. 05） .见表 3.【表3】

　　
　　2. 3 2 组空腹血糖、血脂变化值比较 研究组在治疗6 周后 GLU、TG、LD 变化值均低于对照组，差异均有统计学意义（ P <0. 05） ; 而 2 组 TCH、HDL 变化值差异均无统计学意义（ P >0. 05） .见表 4.【表4】

　　
　　3 讨论研究显示，精神分裂症患者在服用抗精神病药物时可诱发体质量增加和血糖、血脂代谢异常,从而经常引起代谢综合征的发生。使冠心病、糖尿病、高血压的患病风险增加，影响了患者的身心健康，而直接影响了患者药物治疗的依从性。抗精神病药物引起糖脂代谢的机制尚不明了，Smith 等认为其机制可能为对 5-HT2C、H1、M1 受体的阻断而导致食欲增加和过度镇静，从而出现肥胖、产生胰岛素抵抗、胰岛素分泌相对不足而导致血糖升高，或拮抗 5-HT1A 使胰岛 β细胞对血糖水平的反应能力下降，出现胰岛素分泌减少而导致血糖升高； 胰岛素耐受及糖利用度下降，严重影响了胰岛素对脂类代谢的调节作用，最终使脂类分解加强和脂类代谢紊乱，进而导致精神分裂症患者的TG 和 LDL 升高，HDL 下降。随着非典型抗精神病药物的广泛应用，关于抗精神病药物，特别是非典型抗精神病药物的糖脂代谢异常及代谢综合征成为人们关注的焦点问题。喹硫平有中度阻断 H1 受体效应，故可引起多吃多睡，多吃多睡可导致体重增加，而体重增加与血脂升高明显相关。而阿立哌唑阻断 H1 受体轻微，故对体重影响较小，很少引起高血脂。一般认为激动 5-HT1A 受体能降低血糖，而阻断 5-HT1A 受体能升高血糖，在易感者经常引起血糖升高，导致糖尿病的发生，而阿立哌唑能激动 5-HT1A 受体，因而引起血糖升高不明显，可降低糖尿病的发生率.临床实践中，徐富玲等报道喹硫平对女性精神分裂症患者的血糖、血脂影响明显。贾杰等报道喹硫平对 TG 升高的影响最明显。有研究也认为喹硫平导致精神病患者的高血脂风险大.而阿立哌唑在非典型抗精神病药中对糖脂代谢最小,陶世武等研究发现，阿立哌唑不仅不降低空腹胰岛素水平，反而可以增加空腹胰岛素的水平，几乎对血糖无影响。Terry 等发现多巴胺 D2 受体激动剂可以通过作用于下丘脑的某些区域减少进食。而阿立哌唑是多巴胺 D2 受体的部分激动剂，因而推测阿立哌唑可能通过减轻喹硫平导致的体重增加而降低其升高血糖、血脂的作用。

　　本研究显示，阿立哌唑与喹硫平合用及单用喹硫平治疗精神分裂症仍然会出现空腹血糖、TG 水平的升高，但合用阿立哌唑对 LDL 的影响差异无统计学意义（ P >0. 05） .而单用却影响低密度脂蛋白的水平。

　　进一步比对变化值发现，阿立哌唑能够减轻单用喹硫平出现的空腹血糖、TG、LDL 升高的水平。本研究结果提示合用阿立哌唑会减轻喹硫平导致的糖脂代谢紊乱。这提示在临床工作中，若单用喹硫平出现的糖脂代谢紊乱，对患者评估后，换药对患者不会带来更大的益处时，合并阿立哌唑可减轻糖脂代谢紊乱的程度，减少代谢综合征的发生率。

　　参考文献
　　
　　1 贾杰，王赞利，钟意娟，等。 抗精神病药物对首发精神分裂症患者糖脂代谢和体重的影响。 精神医学杂志，2009,22: 14-17.
　　2 Henderson DC,X Fan,Paul M,et al. Aripiprazole added to overweightand obese olanzapine-treated schizophrenia patients. Clinic Psychophar-macology,2009,29: 165-169.
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