羟基脲致不良反应的一般规律与特点探讨

　　羟基脲为核苷二磷酸还原酶抑制剂，作用于细胞周期 S 期，可阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸，干扰嘌呤及嘧啶碱基生物合成，选择性地阻碍 DNA合成，为细胞周期特异性抗恶性肿瘤药物[1].近年来，随着临床应用范围的不断扩大，羟基脲的许多临床不良反应（ADR）报道也相应增多，但目前对羟基脲 ADR 的文献分析较少，故检索羟基脲 ADR的相关文献并对其进行分析总结，探讨羟基脲致ADR 发生的一般规律和特点，为指导临床合理使用该药及防范处理 ADR 提供参考。

　　1 资料与方法

　　1.1 资料来源

　　检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数字化期刊全文库、中文科技期刊全文数据库（维普），检索关键词为"羟基脲",检索时间为建库至 2015 年 9月，检索并查阅原文，收集所有国内报道的有关羟基脲 ADR 的文献，并对原文逐篇阅读，剔除同一病例在不同文献的重复报道，共收集 52 个病例。

　　1.2 方法

　　采用回顾性分析方法，对所检索的文献按所涉及的患者基本情况、用药情况以及 ADR 情况等进行统计分析。

　　2 结果

　　2.1 患者的年龄与性别分布

　　52 例 ADR 中，女性 15 例，占比 28.85%,男性 37 例，占比 71.15%,男性明显多于女性。年龄分布在 11~80 岁，其中有 29 例没有标明具体年龄，故 23 例为实际分析病例，年龄多集中于 41~80 岁，见表 1.

　　2.2 原发疾病的分布

　　52 例 ADR 中，患者服用羟基脲所治疗的原患疾病主要为慢性粒细胞白血病，构成比为 88.46%,见表 2.

　　2.3 羟基脲的用药方法与剂量

　　发生 ADR 的 52 例病例中，患者的给药方式均为口服，由于羟基脲在临床使用中都是以肿瘤治疗为主，患者长期服药，给药剂量也随疾病的进展相应增高，从收集文献来看，急性的过敏反应或高热等 ADR 出现时是初次使用或停药一段时间后首次使用，使用剂量为 0.5 g/d,而其他 ADR 出现时患者就医普遍服用剂量已经达到 1.5~3.0 g/d,甚至4.0 g/d.出现 ADR 时，只有两例是出现在联合用药中，其余均为单独用药时出现。

　　2.4 ADR 发生的时间

　　52 例 ADR 中，有服用当天或短时间内就出现的 ADR,通常为过敏或药疹，分别占比为 5.77%、2.85%,随着服药时间增长和剂量的增加，ADR 出现比例越大，服用超过 3 年的患者出现 ADR 占比最大，为 69.23%.见表 3.

　　2.5 ADR 发生的临床表现

　　52 例羟基脲所致 ADR 中，皮肤器官所发生的ADR 比例最大，种类也最大，其中皮肤溃疡所占比例最大，为 82.69%,见表 4.

　　2.6 ADR 的临床治疗结果

　　52 例 ADR 病例中，有 1 例因原发疾病恶化去世，其余经减量或停药，对症和支持治疗后，症状减轻或恢复正常，另有 2 例经停药后自行恢复，2例癌症并发症病例中，1 例随访中，1 例没有对后期治疗效果进行说明。

　　3 讨论

　　3.1 患者的年龄与性别分布从收集到的病例来看，男性 ADR 的发生率显著比女性高，但 ADR 发生率是否与性别有关，需要进一步的临床报告验证，从年龄指标来看，随着年龄的增长，ADR 的发生率呈升高趋势，可能是因为随着年龄的增长，机体自身的修复免疫机制有所下降，难以对抗羟基脲造成的机体损伤，导致一定程度的 ADR 发生，如溃疡，羟基脲作用于上皮分裂最活跃的细胞，随着年龄的增长，机体不能再产生正常数量的表皮细胞，从而导致溃疡的发生[2-4],由于病例收集的数量不多，且有 29 例病例没有标明性别，该结果对临床的指导意义需在后期临床实践中继续观察。

　　3.2 原发疾病的分布

　　52 例不良反应病例中，患者服用羟基脲所治疗的疾病中有 2 例为真性红细胞增多症，4 例为原发性血小板增多症，其余 46 例为慢性粒细胞白血病。可以看出在治疗慢性粒细胞白血病过程中，不良反应发生比例最大，可能是因为羟基脲为治疗慢性粒细胞白血病的常用药物，不能说明 ADR 的发生与原发性疾病有关联。

　　3.3 ADR 发生的时间

　　羟基脲对患者造成的 ADR 的发生时间并没有特定的规律，可发生在用药后很短时间内，也可能是在一段时间甚至数年后才出现 ADR 症状，其中用药后当天出现的，均为高热或过敏反应，也有病例报道在用药 1 周内，患者出现药物相关性皮疹和药疹，说明羟基脲在用药早期有可能会出现急性的较为严重的 ADR,所以在用药初期应密切关注用药情况，一旦出现不良反应应该立即停药，及时就诊，以免出现严重的后果。

　　3.4 ADR 发生的临床表现

　　羟基脲造成的 ADR 累及的器官包括皮肤血液系统、体温调节系统和消化系统，羟基脲最容易发生 ADR 的部位是皮肤，发生频率最高的是导致皮肤溃疡，发生部位分别在足跟、脚内外踝、小腿根部，溃疡发生初期都是局部瘙痒，抓破后逐渐发展至溃疡，伴随剧烈疼痛，通常止痛药无效，导致患者行动不便，临床治疗皮肤溃疡的方法通常无效，收集的病例中通常是通过减量或停药，根据导致溃疡的原因，给予相应的抗生素或免疫蛋白[5-6],内服外敷，经过一段时间可以治愈或明显改善溃疡的病情，另有通过给予瘀毒清在没有降低羟基脲剂量的情况下，将患者溃疡治愈的文献报道[7].羟基脲还容易造成急性的过敏反应，可通过停药并给予地塞米松和口服扑尔敏等抗过敏药治疗，另有 1 例报道羟基脲造成药源性高热，经停药后可自行恢复正常，因此在给予羟基脲时早期应适当注意发生过敏或高热情况，出现症状及时就医，另有羟基脲造成溃疡后发展成为皮肤癌 2 例，因此长期服用羟基脲患者出现溃疡症状时，应该及时诊断就医。

　　肿瘤患者服药过程中还要注意肿瘤溶解综合征的出现[8],及时停药治疗，另外美国 FDA 也警告临床使用羟基脲时应注意皮肤血管炎毒性，在与抗病毒药物联合用药治疗时，应该注意可能引起的肝毒性和胰腺炎等症状，在与去羟肌酐联用时，随着羟基脲剂量的增大，出现胰腺炎的概率增高，临床使用时需注意。

　　综上所述，临床使用羟基脲时医务人员需注意用药者过敏史，剂量增大之后要密切观察皮肤溃疡等不良症状，若出现 ADR 时及时减量治疗，注意联合用药时的 ADR,以免造成严重危害，保证患者的用药安全。

　　参考文献：
　　[1] 肖佩玉， 万正兰， 麦海燕， 等。 羟基脲联合 α-干扰素治疗慢性粒细胞白血病 125 例 [J]. 中国实用医药， 2012,7（26）： 154-155.
　　[2] 张芳芳， 刘 辉， 史晓蔚， 等。 口服羟基脲致足部皮肤顽固性溃疡 1 例 [J]. 中国皮肤性病学杂志， 2013,27（4）： 427-428.
　　[3] 曹 凯， 司继刚。 羟基脲治疗慢性粒细胞性白血病致局部皮肤溃疡 1 例 [J]. 中国药物警戒， 2012, 9（3）： 192.