中医外科外用药剂型的现状和剂型创新研究,中医外科学论文

　　摘要：中医外科外用药剂型仍以传统的散剂、丹药、膏药、软膏等为主, 部分传统的剂型仍需现用现配, 具有用药灵活、疗效可靠的特点, 也存在着生物利用度低, 药物剂量不宜控制, 易污染衣物, 黏性小易脱落, 易干燥变硬等缺点, 不能满足临床需求。传统剂型的缺点和剂型研发的滞后制约了中医外科外用药的临床应用, 不能满足临床治疗需求, 剂型的创新就显得十分重要。本文阐述了中医外科外用中药剂型的现状, 对剂型创新进行了思考。

　　关键词：外用中药; 剂型; 中医外科; 新药; 载体;

　　Thinking the characteristics of the surgery of the external use of Chinese medicine formulations and dosage forms of innovation

　　ZHU Chao-jun HAN Wei L Jia-kang L Yuan-feng ZHANG Zhao-hui L Xiang

　　Department of Surgery of Traditional Chinese medicine, Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine Center for Drug Evaluation, China Food and Drug Administration School of Pharmacy, The Chinese University of Hong Kong Department of National Drug Clinical Trial Organization, Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine

　　Abstract：

　　The pharmaceutical dosage form of traditional Chinese medicine ( TCM) surgery are still based on traditional dispersants, dandruid, plaster and ointment. Some of the traditional pharmaceutical dosage form still need to be preparation when it is in need. External use traditional Chinese medicine has the characteristics of drug use flexible, clinical effect is reliable. However, there also exist a lot of shortcomings, such as low bioavailability, drug dose should not be controlled, easily contaminated clothing, viscosity small easy to fall off, dry harden, can not meet the clinical needs. The shortcomings of traditional pharmaceutical dosage form and the lag of dosage forms have restricted the clinical application of external medicine of traditional Chinese medicine surgery. Formulation innovation is very important to meet the needs of clinical treatment. This paper expounds the present situation of traditional Chinese medicine dosage forms, and puts forward the necessity and preliminary thinking of the reform of traditional Chinese medicine dosage form.

　　Keyword：

　　external use traditional Chinese medicine; pharmaceutical dosage form; surgery of traditional Chinese medicine; new drugs; drug carriers;

　　药物剂型是药物用于临床的一定物质形式, 任何药物用于临床必需制成一定的剂型[1]。对于剂型的选择, 在《神农本草经》中有明确的记载:“药有宜丸者、宜散者、宜水煮者、宜酒渍者、宜膏煎者, 亦有一物兼宜者亦有不可入汤酒者, 并随药性, 不得违越[2]。”初步揭示了要根据药物的特点选择合理的制剂。在梁代·陶弘景指出剂型亦兼参用所病之源以为其制耳, 提示药物的剂型要根据临床需要, 采取适当工艺加工制备而成。

　　“外治之药即内治之药, 所异者, 法耳[3]”, 外用药与内服药起到同等的治疗作用。内服的中药新药在传统剂型的基础上, 开发了多种新剂型, 如合剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸剂等。中医外科外用新药剂型仍以传统的散剂、丹药、膏剂等为主, 部分传统剂型需根据临床需要, 辨证选药后现用现配, 不能满足临床用药需求, 且依从性差, 制约了中医外科外用药的临床应用。本文从临床应用角度对中医外科外用新药剂型探讨如下。

　　1 中医外科传统剂型的特点

　　外用中药药物剂型有多种, 如散剂、硬膏、油膏、丹药、丸剂、洗剂、酒剂等。中药散剂的来源主要是植物药和矿物药, 单味制成的多称“面”“粉”, 如黄柏面, 滑石粉;复方研制成的称为“散”, 如二妙散、如意金黄散;也有的散剂称为“丹”, 如红升丹、白降丹等。传统散剂是将药物研磨成不同粗细的粉末, 再过绢罗和马尾罗。外用散剂可无辅料, 临床应用时直接撒布于疮面, 或掺于其他药物中应用, 或用醋、蜂蜜、酒作为辅料。散剂可根据临床需要随时配置, 方便根据辨证结果加减应用。

　　硬膏古人称为“薄贴”, 近代称为“铅膏”, 现代熬制的硬膏, 或者不煎熬, 直接捣制成膏。辅料主要为植物油、黄丹及蜡, 临床应用时将药摊在纸或布上而成。膏药剂型有厚薄之分, 肿疡初起宜用厚型膏药, 溃疡期宜用薄型膏药。硬膏药富有黏性, 敷贴患处, 能固定部位, 限制活动, 保护疮面, 避免外来刺激如细菌重复感染等, 用药时需将膏药加温软化。

　　油膏又称软膏, 以动物油脂、植物油脂、蜂蜡等油脂为基质, 现代亦有应用凡士林为基质, 与配方药物熬煎或调匀后制成半固体制剂。油膏临床应用时, 需将药物摊在消毒棉纱或纱布等载体上, 也可制成纱条使用。

　　洗剂是将药物煎煮或浸泡去渣取汁的方法制成的液体剂型, 辅料为水, 临床应用时熏洗局部或全身。酒剂是用白酒浸提制成的澄清液体制剂, 辅料为白酒, 临床应用时外擦局部, 或将药物洒在无菌纱布上局部疮面外敷。

　　中医外科传统剂型繁多, 制作油膏、硬膏时会出现大量浓烟, 会对环节造成一定污染[4], 其配制受到限制, 需要药厂才能生产, 限制了临床应用。适合工业化生产和临床应用的传统剂型、传统载体改革势在必行。

　　2 传统剂型临床的应用

　　中医外科外用药剂型各具特点, 既有所长, 又有所短, 临床使用时需扬长避短, 发挥最佳疗效。如皮肤渗液多的皮损, 应用湿敷熏洗, 则渗液减少, 若用散剂掺之则渗液增多, 皮损加剧。常见的剂型应用如下:

　　散剂具有收湿拔干、清热凉血、防止感染、生肌长肉、消除疣赘、散热护肤的作用, 使用方法以撒布和水调外敷为主, 临床上辨证用于无明显渗出的各种皮炎、用于多汗症、用于阳证疔疮痈疽、用于阴证疮面等。使用时需注意散剂要制成极细末, 以避免对疮面、肉芽造成不良刺激, 但是对极细末要达到的程度, 尚无标准, 且临床上散剂常用水、茶水等调匀外用。例如临床上常用的如意金黄散说明书中未明确药物与辅料的比例, 可用清茶、葱、酒、蜂蜜调敷, 符合辨证施药, 随证加减的治疗理念。

　　硬膏的功效是由药理作用和物理作用相合而成。药理作用随其处方变化而不同, 清代徐大椿认为膏药:“其用大端有二, 一以治表;一以治里。治表者, 如呼脓、去腐、止痛、生肌, 并遮风护肉之类, 其膏宜轻薄而日换。治里者, 或驱风寒, 或和气血, 或消痰痞, 或壮筋骨, 其方甚多, 药亦随病加减, 其膏宜重厚而久贴。”用药时需加温软化才能应用, 此外硬膏引起的膏药风 (接触性皮炎) , 使用不当造成的皮肤湿疮时常发生, 也有应用膏药造成铅中毒的报道[5]。

　　软膏是临床常用的外用剂型之一, 可辨证应用于各种疾病的不同阶段。临床上用于肿疡、溃疡、肛门及皮肤病糜烂结痂渗液不多者。目前, 临床应用时多摊在消毒棉、纱布上[6,7,8,9], 不易把握用药量, 容易污染衣物。

　　3 剂型创新的研究

　　中医外科外用药剂型丰富多彩, 但是药物的剂型和制法等方面未得到相应的发展, 在剂型的外观、色泽、气味及制法等方面基本保持着或近似文献记载中的情况[10]。由于传统外科外用中药剂型的缺点, 制约了其工业化生产。随着中药制剂学的进步, 中药外用给药剂型也有了一定发展, 出现了凝胶剂、涂膜剂、巴布膏剂、气雾剂、离子导入剂等[11], 但是这些剂型的上市外用中药尚不多见。

　　许多研究人员从基础与临床研究角度, 对中医外科外用药剂型改革进行了探索。如临床上常用于治疗阳证疮疡的如意金黄散[12], 源于《外科正宗》, 具有清热解毒、消肿止痛的作用, 使用时需要醋、茶、蜜等辅料调敷患处[13], 存在需临时调配, 极不方便, 生物利用度低, 药物剂量不宜控制, 且有易污染、黏性小、易干燥变硬等缺点[14]。

　　例如将如意金黄散改成了巴布剂、凝胶剂、乳膏剂、贴膏剂、软膏剂、涂膜剂、壳聚糖膜剂等多种剂型[15,16,17,18,19,20,21], 分别从制备工艺、质量标准、药理作用、临床疗效等多个角度对各剂型进行了探讨。如意金黄散经改剂型后, 具有生物利用度高, 药效迅速、持久、保湿性好、载药量大、透气性好、使用方便舒适、对皮肤无刺激性及致敏性、不污染衣服、便于清洗等优点[14,15], 动物实验药效显示乳膏、贴膏与原剂型相当[16,17], 临床疗效提示巴布剂、凝胶剂型优于原剂型[14,15]。

　　黑膏药的基质是以植物油及黄丹经高温炼制而成的铅硬膏, 芝麻油、花生油、葵花籽油熬膏质量较好, 芥子油、菜籽油、棉籽油熬膏不甚理想[22]。基质的原料组成及制备工艺, 决定了其质量的难控制性, 基质质量均一性难以保证[23]。黑膏药逐渐被橡胶膏所取代, 但是由于橡胶膏的基质为橡胶和松香, 含药量少且难以克服对皮肤的过敏性, 出现了透皮性较好的巴布剂及新型巴布剂, 载药量大, 生物利用度高, 透气性好[24]。云南白药自1914年问世, 一直以散剂在市面销售, 患者服用时剂量难以掌握, 且粉末具有酸、涩、苦等口味, 经过多年的探索, 形成了胶囊、酊剂、伤湿膏[25]、软膏[26]、气雾剂[27]等多种剂型, 既有外用又有内服, 临床应用方便、高效、快捷, 更符合现代用药需求。

　　4 讨论

　　4.1 关注传统剂型基质的合理性

　　散剂辅料多为醋、茶、蜜等。例如临床上将如意金黄散改成麻油做辅料, 制成软膏剂型后, 仍存在着易污染衣物, 透气性差, 易发生过敏等缺点。如果能通过工业化生产将药物与辅料调匀后, 通过特殊医用材料作为载体、通过改变剂型, 制成各种规格 (大小) 片状透气的药品, 则更能符合临床用药需求。

　　硬膏应用不方便, 容易引起的膏药风, 使用不当时常出现皮肤湿疮等药物不良反应, 在临床上应用逐渐减少。随着经皮给药系统研究的深入, 需用现代手段改良硬膏的辅料和基质, 如果能应用新型材料作为辅料替代黄丹, 并增加载体制成贴剂, 或可减毒增效或不减效。

　　目前临床常用油膏的基质常为芝麻油、蜂蜡, 传统的动物油脂、其他植物油脂存在易变质、容易发生过敏反应、存在特殊气味等。通过现代工艺提升油膏辅料的质量, 将传统油膏制成如水胶体敷料等, 或应用新材料替代传统辅料, 可提高药物的稳定性、质量的可控性, 可方便医师及患者应用。

　　需要注意的是, 部分外用中药的辅料、基质往往也是处方组成成分, 如蜂蜡, 具有收涩敛疮、生肌止痛的功效。

　　4.2 关注药物载体的合理性

　　载体是指能改变药物在体内的分布并将药物输送到靶器官的物质。传统中医外科外用药的载体是日常生活中常用的纸、布[28]、棉絮、纸捻、线捻等, 为手工制作而成, 这些载体仍在外用药临床过程中广泛使用, 不能满足临床需求, 若能对载体进行改革, 更符合现代临床需求。通过新型材料改变传统的“载体”, 也是改变外用中药的重要途径之一。

　　通过新型材料 (亲水性好、透气性好或能提高药物疗效、降低药物不良反应的材料等) 将外用中药载于其上, 既能发挥中药的作用, 又能降低药物作用于疮面产生的分泌物对周围皮肤浸渍, 提高临床疗效, 减少药物不良反应, 方便临床应用, 提高换药操作依从性。例如, 源自《外科正宗》的外科常用药生肌玉红膏, 临床多用于疮疡脓水将尽, 肉芽生长缓慢者, 具有祛腐生肌的功效。但临床使用为油膏制剂, 以纱布为载体, 吸湿性差。将修饰后的具有促进组织愈合的Ⅰ型胶原作为生肌玉红膏敷料载体制成生肌玉红明胶海绵, 可发挥两者促进创面微循环、促创面愈合的优势[29]。临床研究显示, 生肌玉红明胶海绵疗效优于生肌玉红膏, 肉芽组织开始生长时间、创面愈合时间优于原剂型, 有利于消毒、储藏、运输, 且克服了中医外用药以纱布为载体的缺点[30]。临床研究及非临床研究均证实生肌玉红胶海绵无皮肤毒性、无过敏及皮肤刺激反应[31,32], 应用于疮面与周围组织有更加良好的生物相容性[33]。

　　4.3 关注新材料的合理应用

　　虽然各种新型医用材料层出不穷, 但是将其与传统外用中药结合的研究屈指可数, 通过非临床研究新型载体与药物结合后的药理学作用机制, 通过临床研究其与传统载体疗效的比较, 为新型载体外用中药研发提供可靠的支撑材料。

　　随着科学技术的进步和发展, 内服的中成药剂型的研究不断取得进展, 剂型多种多样。然而, 临床上外用中成药的剂型仍以传统剂型为主, 未能随着中药制剂科学技术的进步而发展, 不能满足现代快节奏社会临床用药需求。这就需要多方努力, 在尊重外用药传统的同时融合现代医药科学新技术, 深入开展外用中药剂型研究, 为外用中药新药研发提供支撑。

　　目前, 现存传统外用中药剂型的优、缺点显而易见, 但是, 制药企业、研发单位与应用机构以及患者缺乏必要的沟通, 对中医外用药需求信息不对称是外用药剂型改革难以推进的原因之一。外用中药剂型改进的核心在保持临床疗效的基础上, 将现代药物材料学、制剂工艺、辅料应用于传统外用中药的生产中, 将药物制成应用方便、疗效可靠、安全环保的剂型, 使原有药物发挥更好的疗效。

　　国家应鼓励临床疗效可靠、仍在临床广泛应用的经典外用中药制剂的研发, 从基质、载体、剂型等多方面深入研究, 提升外用制剂的质量;应以临床治疗需求为导向, 基于临床价值, 鼓励急需外用中药、创新外用中药的研发, 推动中药外用药的发展。

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