奥扎格雷钠在临床中的应用综述

　　奥扎格雷是一种选择性血栓素 A2( TXA2) 合成酶抑制剂,其钠盐奥扎格雷钠( sodium ozagrel) 是抗血栓药物,具有抑制血栓形成及改善循环作用.国内外对其在脑缺血再灌注损伤及心肌缺血等方面都进行了深入研究,但对于视网膜缺血再灌注损伤的研究欠缺.综合文献,对奥扎格雷钠在临床中的应用综述如下.

　　1 奥扎格雷钠与缺血再灌注损伤

　　1. 1 缺血再灌注损伤机制 缺血再灌注损伤的发生机制尚未彻底阐明.目前认为自由基的作用、细胞内钙超载和白细胞的激活是缺血一再灌注损伤的重要发生学环节.①自由基的作用: 缺血 - 再灌注时氧自由基生成增多[1],通过对细胞的膜磷脂、蛋白质、核酸及细胞外基质造成对细胞的损伤[2].②钙超载的作用: 再灌注后,胞浆中 Ca2 +浓度大量增加,可刺激线粒体和肌浆网的钙泵摄取钙,使胞浆中的 Ca2 +向线粒体和肌浆网中转移,使细胞能量供应不足[3].细胞内 Ca2 +超载可激活多种磷脂酶,促进膜磷脂的分解,使细胞膜及细胞器膜均受到损伤.钙超载还可促进自由基形成,使肌原纤维挛缩、断裂,生物膜机械损伤,细胞骨架破坏等.③白细胞的作用: 在缺血和再灌注早期白细胞即粘附于内皮细胞上,随后有大量血小板沉积和红细胞缗钱状聚集,造成毛细血管阻塞.白细胞还能产生多种自由基造成对细胞的损伤[4].④高能磷酸化合物缺乏: 再灌注时线粒体受损,ATP 的前身物质减少造成高能磷酸化合物缺乏.⑤内皮素( ET) 的作用: ET 促进心脏缺血再灌注损伤的机制与心肌膜上 ET 受体上调、促进胞内钙超载、PMN 聚集、粘附、氧自由基释放及内皮细胞自稳态失衡有关.⑥血管紧张素Ⅱ( angiotensionⅡ) 的作用: AngⅡ促进交感神经末梢释放儿茶酚胺、收缩血管、刺激醛固酮分泌、促进心肌血管平滑肌增殖和肥厚等生理作用,主要由 AT1 介导.AngⅡ与再灌注损伤关系密切.主要表现在再灌注过程中 AngⅡ水平增高,AT1 受体上调,以及应用 ACE 抑制剂或 AngⅡ受体拮抗剂具有抗再灌注损伤的作用.

　　1. 2 奥扎格雷钠的药理作用 奥扎格雷的化学名称为反式 - 3-[4 - ( 1H - 咪唑 - 1 - 甲基) 苯基]- 2 - 丙烯酸,奥扎格雷是一种选择性血栓 A2( TXA2) 合成酶抑制剂[5],奥扎格雷钠( sodi-um ozagrel) 是一种作用强、选择性高的血栓素合成酶( TXA2) 抑制剂,其作用机理是有效地阻断血栓素合成酶( TXA2) 的生成,促进前列环素( PGI2) 的产生,从而升高 PGI2/TXA2 的比值,有效抑制血小板的聚集[6],扩张血管,防止血栓形成及溶解已形成的血栓,改善微循环.

　　1. 3 奥扎格雷钠对心肌缺血再灌注损伤的作用 心肌缺血损伤与氧自由基的产生关系密切,活性氧可导致心肌细胞膜发生脂质过氧化而引起损伤[7].心肌缺血引起心肌细胞代谢紊乱,尤其是能量物质的生成锐减、正常心功能难以维持、心肌收缩性减弱、心舒张功能障碍等.王茜莎等[8]实验表明,奥扎格雷钠能显着延长小鼠常压耐缺氧条件下的存活时间,增加心脏对缺氧状态下的耐受性,并能有效对抗异丙肾上腺素引起心肌耗氧量增加而导致的心肌缺血缺氧,改善心功能.

　　此外,奥扎格雷钠能够减轻心肌缺血程度及范围,降低血清心肌酶水平,维持细胞膜的完整性,减少自由基对心肌细胞膜的损害,起到保护受损心肌细胞的作用.另外,可改善冠脉循环,提高心肌氧的供应,调节心肌氧的供需平衡,减轻心肌缺血性损伤[9 ~11].

　　1. 4 奥扎格雷钠对脑组织缺血再灌注损伤的保护作用 脑缺血一定时间恢复血液供应后,其功能不但未能恢复,却出现了更加严重的脑功能障碍,称为脑缺血/再灌注( cerebral ischemia -reperfusion,CIR) 损伤,多发生于 50 岁以后,男性略多于女性[12].其机制较为复杂,主要与自由基过度形成[13]、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞内钙超载、炎性反应等多种机制有关.神经细胞凋亡是脑缺血/再灌注损伤后出现的最重要的形式,是在基因调控下通过多种复杂途径介导完成的.脑血栓形成的主要好发部位主要是颈总动脉、颈内动脉、基底动脉下段、椎动脉上段、大脑前动脉、大脑中动脉主干、大脑后动脉及椎一基底动脉交界处等动脉血管[14].

　　奥扎格雷钠能减轻缺血再灌注后大鼠海马区神经细胞Caspase - 3、丙二醛( MDA) 表达,增加 Bcl - 2、超氧化物歧化酶( SOD) 表达来减轻海马神经细胞损伤.其中超氧化物歧化酶( SOD) 是一种金属蛋白酶,在生物体内能够清除氧自由基,保护生物体免受自由基的攻击[15].奥扎格雷钠能降低 IL -6 水平,保护内皮受损,同时可促进前列环素 PGI2 的合成,改善体内TXA2 和 PGI2 的平衡关系,进而扩张血管; 另外,不可解除血管痉挛,抑制血小板聚集,有利于改善脑血流量.奥扎格雷钠从血流方面和非血流方面减轻自由基产生、细胞凋亡而起到脑保护作用.

　　奥扎格雷钠与其他药物联合对脑组织缺血再灌注损伤的保护作用可加强,如奥扎格雷钠联合长春西汀注射液,可协同发挥抗血小板聚集、保护脑组织的功效[16],且不良反应的发生率显着降低[17].而依达拉奉和奥扎格雷钠联用既能快速地改善脑供血,又可以很好地保护脑细胞,恢复脑梗死缺血半暗带神经细胞功能,治疗急性脑梗死有效安全[18].

　　1. 5 奥扎格雷钠对肢体缺血再灌注所致肺损伤的保护作用肢体缺血再灌注损伤( LIRI) 性疾病日益增多,肢体缺血再灌注( LIR) 在临床上可造成急性肺损伤( ALI) .ALI 在临床上主要表现为肺水肿、肺动脉高压甚至急性呼吸功能衰竭.LIR 所造成的机体改变是过量生成的氧自由基( oxygen free radicals,OFR) 造成介导血小板活化,生成大量 TXA2,促进 PGI2 生成和释放.PGI2 主要由血管内皮细胞生成,能扩张血管,抑制血小板聚集.TXA2 主要由血小板生成,既能引起血管收缩,还能引起血小板聚集.正常情况下,TXA2 和 PGI2 处于适当的比例,根据判定 PGI2 与 TXA2 含量可特异性地反映血小板活化和破坏程度[19].LIR 造成的缺血缺氧通过扰乱 TXA2/PGI2 的平衡,造成微血管强烈收缩、氧自由基过量生成,导致膜结构脂质过氧化和膜通透性增高,造成损伤进一步加重[20].

　　LIR 后 ALI 过程中有各种细胞因子参与的炎症反应,其中包括 IL -8 和 TNF - α[21].TNF - α 是可通过很多途径引起肺损伤,并使炎症信号产生级联放大作用,直接损伤内皮细胞,使毛细血管通透性增高[22].IL - 8 是一种中性粒细胞趋化因子,可进一步诱导中性粒细胞的迁移、黏附和浸润.孟庆春[23]等研究表明奥扎格雷钠能够显着降低肺组织中 TNF - α 和 IL -8 水平,减轻 LIR 引起的肺组织的炎症反应.

　　2 奥扎格雷钠的不良反应

　　王峰[24]等的临床研究总结了奥扎格雷钠可以引起变态反应、呼吸困难、过敏性休克、脑出血以及眼结膜出血等.应用过程中应注意用药剂量,必要时抗变态反应治疗及停药,与其他药物联合应用时应慎重.

　　3 展望

　　综上所述,奥扎格雷钠对缺血再灌注损伤的保护作用不论是临床中还是实验中应用较多且应用较广,已经扩展到机体的很多组织,但国内外对于奥扎格雷钠对视网膜缺血再灌注损伤的作用的研究甚少.因此,研究奥扎格雷钠对视网膜缺血再灌注损伤是否具有保护作用,以及其保护作用的机制具有重要意义.

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