膳食添加骨营养补充剂的研究进展综述(2)

　　2 氨基葡萄糖和硫酸软骨素类骨营养补充剂
　　
　　OA在发生发展的过程中， 促炎性细胞因子如白介素-1β （IL-1β） 和溶解酶如MMPs以及前列腺素 （prostaglandin, PG） 的释放， 可使软骨基质降解， 使骨关节的结构破坏， 软骨生物力学性能改变， 再加上机械磨损， 产生炎性疼痛， 导致OA的发生[4-5].OA的治疗目的是减轻或消除疼痛， 矫正畸形， 改善或恢复关节功能， 改善生活质量。OA的总体治疗原则是非药物与药物治疗相结合， 必要时手术治疗。目前对骨关节炎患者治疗效果的判断， 可用关节症状改善程度判断， 如疼痛改善可采用“WOMAC指数”、关节间隙宽度平均值等。
　　
　　硫酸氨基葡萄糖 （glucosamine, GS, 简称氨糖） 、硫酸软骨素 （chondroitin sulfate, CS, 简称软骨素） 和透明质酸 （hyaluronic acid, HA） 是一类广泛存在于人和动物软骨、肌腱和韧带中的天然糖胺多糖 （glucosaminoglycans, GAG） , 同时也是构成关节软骨的主要成分， 由软骨细胞和滑膜细胞合成。GAG能够预防和改善OA, 对受损的软骨组织进行修复。人体氨糖含量变化从30岁开始逐渐减少， 70岁后几乎消耗殆尽。20世纪90年代随着对氨糖预防和治疗OA研究的深入， 盐酸氨糖 （GH） 和硫酸氨糖 （GS） 产品在世界范围内广泛应用， GH和GS类产品因制作工艺问题， 多为氯化钾或氯化钠的复盐型产品， 复盐类氨糖中氯化钠或氯化钾含量均不少于20%, 致使氨糖含量低于80%, 于是便产生2个问题。1） 产品中含有K、Na、Cl离子， 有一定的服用禁忌， 更不宜长期大量服用， 尤其是患有高血压、心脑血管和肾疾患的中老年人群。2） 氨糖纯度偏低。体外实验表明：“当氨糖进入培养的OA患者的软骨细胞中， 随剂量增加， 蛋白聚糖的合成会有不同程度的增加”[6].这样， 为提高疗效而增加剂量时， 势必会增加K、Na、Cl离子的摄入。GS在欧盟国家作为处方药使用， 在美国、加拿大则作为食品补充剂。2002年， Russell等[7]用液相色谱法检测了14种GS商品的实际成分， 结果发现氨糖的实际含量与商品标明的含量相差59%~138%, 基质成分含量相差41%~108%.
　　
　　在以上背景下， “蓝湾高纯硫酸氨基葡萄糖” （以下简称“蓝湾氨糖”） 被研制开发出来， 其原料是海洋生物， 应用国家海洋局第三海洋研究所研发的工艺制造。GS和CS通过抑制丝裂原活化蛋白激酶p38MAPK和信号调节激酶ERKl-2的活性， 阻止胞浆中的转录因子 （NF-k B） 降解， 减少蛋白水解酶 （基质金属蛋白酶-3 （matrix metalloproteinase 3, MMP-3） 、MMP-9、MMP13、cathepsin B等） 、炎症诱导酶 （磷脂酶A2、环氧化酶-2、一氧化氮合成酶-2） 以及促炎细胞因子 （IL-1β） 的合成来发挥作用。从而起到保护软骨组织和抗炎止疼作用。氨糖刺激软骨细胞产生蛋白多糖， 稳定细胞膜而起到抗炎作用。GS促进关节软骨细胞中II型胶原蛋白的合成， 减少软骨细胞死亡， 保持软骨细胞外基质的合成代谢与分解代谢的平衡[6,8-9].蓝湾氨糖纯度可高于99%, 且不含K、Na、Cl离子， 与之前硫酸氨糖类骨营养补充剂相比， 服用安全性更高， 未见不良反应， 取得了干预疾病进程、改善症状、缓解疼痛、改善中老年膝OA患者关节功能等临床效果[10-12].
　　
　　3 胶原蛋白肽类骨营养补充剂
　　
　　胶原蛋白肽早已应用于药品和食品领域， 管理机构认为一般是安全的食品产品。胶原蛋白肽 （如Peptan） 是由健康的猪、牛和鱼的骨骼和皮肤水解制得， 体外实验和体内实验显示， 胶原蛋白肽能刺激关节软骨产生Ⅱ型胶原蛋白、透明质酸、黏多糖和蛋白聚糖， 抑制关节软骨破坏， 增加成骨细胞介导的骨形成， 减少破骨细胞介导的骨吸收， 以增加骨密度；临床研究表明， 膝OA患者每日口服Peptan胶原蛋白肽8 g共6个月可以显着减少关节疼痛和改善关节功能， 减少绝经后骨质疏松症妇女的骨质流失， 并加强和延长抗骨质疏松药物治疗效果。胶原蛋白肽作为营养素具有预防和治疗骨关节炎和骨质疏松症的潜在效用[13].
　　
　　胶原蛋白肽可以减轻OA症状， 能修复骨关节损伤或减缓退行性变， 其作用机制：1） 作为软骨和滑液的基本成分， 激发软骨的合成代谢。2） 延迟软骨炎症诱导的分解代谢， 减缓软骨破坏进程， 有助于关节软骨的再生， 从而减少关节疼痛和增加受累关节的活动性。3） 刺激产生Ⅱ型胶原蛋白、透明质酸、蛋白多糖， 抑制软骨细胞损害[14-15].
　　
　　2014年， Jiang等[16]对100例中老年女性膝OA患者进行随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究， Peptan组服用胶原蛋白肽Peptan 8 g/d, 安慰剂组服用麦芽糊精8 g/d, 连续服用6个月结果显示：服用6个月Peptan组关节疼痛好转和功能恢复情况明显优于安慰剂组 （p<0.001） ;WOMAC评分明显低于安慰剂组 （p<0.001） ;Lysholm评分明显高于安慰剂组 （p<0.001） ;服用6个月后2组血肝功能和肾功能无统计学差异 （p>0.074） .结论， 口服胶原蛋白肽Peptan 6个月是安全的， 能有效地改善中老年膝OA女性患者的关节功能， 缓解疼痛， 改善生活质量。2015年Kumar等[17]服用胶原蛋白肽13周的膝OA患者进行随机双盲、安慰剂对照研究结果显示， 胶原蛋白肽是潜在的治疗OA和维护关节健康的营养素补充剂。
　　
　　4 其他骨营养补充剂
　　
　　OA是严重导致残废的疾病， 预防重于治疗。OA损害关节软骨结构完整性， 很大程度取决于软骨细胞和滑膜液中合成代谢和分解代谢平衡的破坏。因此营养干预对于调节软骨组织中合成代谢和分解代谢的平衡， 调节免疫反应和氧化还原反应以及消除自由基等起重要作用。这样为滑膜液和软骨细胞外环境提供良好的条件。因此营养干预对OA的预防和管理具有战略意义。而且获益多， 副作用小， 费用低。每天膳食中增加一些很容易获取的营养品， 如鱼油、橄榄油、植物提取物等， 对于预防OA或轻型的OA患者较适宜[18-19].膳食营养补充剂与药物相结合更可改善OA治疗的有效性和安全性[20].目前相关研究推荐的OA膳食营养补充剂主要为鱼油、橄榄油、蛋氨酸、未变性Ⅱ型胶原蛋白、植物提取物等[18].
　　
　　4.1 鱼油
　　
　　鱼油含有n3脂肪酸， DHA和EPA推荐每天用量为2~4 g/d.DHA （docosahexaenoic acid, 二十二碳六烯酸） 俗称“脑黄金”, 是脑神经和视神经发育不可缺少的物质。EPA （eicosapentaenoic acid, 二十碳五烯酸） 俗称“血管清道夫”.n3受体与前炎症分子竞争， 减少细胞因子、环氧化酶-2的基因表达， 干扰炎症信号通路， 减少白细胞增殖。最近Hill等用低剂量鱼油完成了较好的临床试验， 并证明鱼油对OA患者的安全性和有效性。推荐用量为2~4g/d.此外， 有研究发现n3高摄入与高骨密度相关， n3的摄入能促进女性骨密度的维持[21].
　　
　　4.2 橄榄油
　　
　　橄榄油 （olive oil） 是酚类化合物和单不饱和脂肪酸。一项随机、双盲的临床试验表明橄榄油可以消炎， 改善关节疼痛和活动障碍。推荐用量为500~2 000 mg/d.
　　
　　4.3 蛋氨酸
　　
　　蛋氨酸是人体必需氨基酸， 人类不能合成， 需要膳食补充。其活性形式是S腺苷蛋氨酸 （S-adenosylmethionine, SAMe） , 它是谷胱甘肽 （GSH） 的前体。SAMe是体内100种不同的甲基转移酶催化反应的甲基供体。SAMe具有消炎、减轻疼痛及组织修复功能。对关节炎疗效显着， 具有明显促进软骨生成和减轻关节疼痛、僵硬、肿胀的功效。欧洲已将SAMe作为治疗关节炎的处方药用。SAMe推荐用量为800~1 200 mg/d, 同时服用足量的叶酸和维生素B.