异噁唑类化合物的除草活性研究综述

　　异恶唑及其衍生物是一类含 N,O 的五元杂环化合物，易与化合物形成氢键，与金属离子发生配位，是重要的有机合成子，也是生物活性分子和天然产物的重要结构单元。 在医药方面，主要的药理活性有止痛、消炎、抗痨、抗惊厥、抗菌、兴奋神经等用途； 在农药领域，主要具有杀虫、灭菌、除草等生物活性。 下面就其在农业除草方面的应用作简单评述。 如图 1 中是已经商业化的农药，其中恶霉灵（ hymexazol） 是一种内吸性杀菌剂、土壤消毒剂及植物生长调节剂，具有独特的作用机理、高效、低毒、无公害优点，能抑制病原真菌菌丝体的正常生长或直接杀灭病菌及促进植物生长，对人、畜、鱼、鸟类均有较好的安全性。 异恶隆（ Isouron） 属脲类选择性除草剂，是光合电子传递抑制剂，主要用于非耕地、草坪、旱田、林地等，如马唐、狗尾草、雀稗、白茅、蓼、艾蒿等杂草的防治。 异恶唑草酮（ isoxaflu-tole） 是由罗纳 - 普朗克公司 1992 年发现开发的芽前或芽后早期的砜类除草剂，羟基苯基丙酮酸双氧化酶（ HPPD） 抑制剂，在植株和土壤中能快速代谢，通过打开异恶唑环形成二酮腈而发挥除草作用，主要用于玉米和甘蔗田阔叶杂草和禾本科杂草的铲除[1]. 异恶草胺 （ Benzamizole） 属酰胺类除草剂，是细胞分裂抑制剂，主要用于禾谷类作物、蚕豆、豌豆、树木、葡萄和草坪中阔叶杂草的防治。 在除草剂的研发中，近年来报道的具有除草活性的异恶唑结构主要是异恶唑啉类似物，对其研究集中于苯联异恶唑啉类化合物、含（ 亚） 砜结构的异恶唑啉类化合物、具磺酰脲结构的异恶唑啉类化合物、异恶唑啉苄醚类化合物 4 类结构。1995 年，Gerber[2]等合成了系列含肟醚结构的5 - 胺甲酰基异恶唑衍生物。 生物活性测试发现化合物 1 在苗后施用药剂量为100,50 mg/m2时对反枝苋（ Amaranthus retroflexus） 、决明子（ Semen cassi-ae） 、水苦荬（ Veronica undulata） 等杂草具有较好的防效； 当药剂用量为 100 mg/m2时对芒种草、决明子的防效达 100%,对反枝苋的活性也超过 95%;当浓度下降为 50 mg/m2时也具有 90% 的除草活性 （ 图 2） .

　　1996 年，阮朗[3]报道了由德国巴斯夫公司开发的具有光合作用抑制活性的新颖异恶唑类似 2a- 2d （ 如图 2） 的合成方法及其构效关系研究。 测定了 4 类化合物的生物活性，在抑制小麦类囊体分离的希尔反应活性方面，化合物 2a 的活性优于化合物 2b,与抑制光合电子流型除草剂敌草隆（ Dai-lon） 的抑制活性相当； 以藜（ Goosefoots） 、春蓼（ Per-sicaria maculosa） 、龙葵（ Solanum nigrum L） 及番薯属（ Ipomoea） 杂草为测试对象，当浓度为 50 mg/m2的药剂量时，化合物 2a、2b 表现出了良好的除草活性，如化合物 2a 的除草活性范围为 83% ~91% ; 进一步的田间试验表明化合物 2a 在 22 ~ 50mg / m2的药剂量下可广谱地防除多种杂草； 当药剂量升为 50 mg/m2时，对苘麻（ Abutilon theophras-ti） 、反枝苋 （ Amaranthus retroflexus） 、猪殃殃 （ Gali-um aparine） 、藜、苍耳 （ Xanthium sibiricum） 、龙葵（ Solanum nigrum L） 、马唐（ Digitaria sanguinalis） 等具有优异的除草活性，且对玉米具有良好的选择性，无残留。 而化合物 2c 与 2d 对上述杂草的活性并不理想。 因此，酰胺基在异恶唑环的 3 -位和 5 -位的异构体生物活性表现活跃，适于进一步的衍生和开发。

　　1999 年，刘尚钟[4]等以菊酸与 3 -取代苯基 -5 - 溴甲基异恶唑为原料，设计合成了系列含异恶唑环的拟除虫菊酯类化合物。 采用离体平皿法，以三唑二甲酮为对照药剂，在供试药剂浓度 为0. 005% 时，进行杀菌生物活性测试。 结果表明化合物 3a -3e （ 如图2） 对棉花立枯病（ Cotton dampingoff） 普遍具有一定的抑制活性。 初步构效关系分析发现： 当目标分子中含有环丙基结构、2 -位或 4 -位为取代苯基或 2,4 -位被 Cl 原子取代的化合物对棉花立枯病菌有抑制活性。 采用盆载法生物活性试验，结果发现多数化合物对高梁苗后抑制活性较好且化合物的抑制活性均大于 50%.

　　2002 年，贺红武[5]等报道了新型化合物 4（ 如图 2） 的合成与生物活性。 发现浓度在 10 μg/mL下，R 为 2 -ClC6H5和 CH3时的2 种化合物对小麦芽鞘的生长具有较强的促进作用，尤其是 R 为 2 -ClC6H5时促进率可达 41% 优于对照物吲哚乙酸（ IAA,14. 3%） ; 当化合物中 R 为芳基时对黄瓜叶子具有较强的抑制生根作用，如当 R 为 C6H5、3 -NO2C6H5时抑制率依次为 75%、100%. 同年，台立民[6]等基于内吸性杀菌剂恶霉灵的基础上设计合成了一系列异恶唑类似物，生物活性测试结果发现，该类化合物在浓度为 20 μg/mL 时对立枯病菌（ Rhizoctonia solani Kuhn） 、小 斑 病 菌 （ Bipolariamaydis） 、根腐病菌（ Fusarium solani） 和赤霉病菌（ Gibberella zeae） 具有良好的抑制活性，其抑制率为 81% ~100%,尤其是化合物 5（ 如图 2） 的浓度下调到 2 μg/mL 时仍对小斑病菌、根腐病菌和赤霉病菌抑制活性仍然具有较好的抑制活性。

　　2003 年，张田林[7]等报道了系列新型的 4 -异丙基 -3 -取代苯基 -5 -异恶唑基 -（ 3 -苯氧基）苄基醚衍生物 6（ 如图 2） ,进行杀虫活性实验，结果表明，多数化合物具较高的杀虫活性，如在浓度为500 mg/mL、100 mg/mL 时，在异恶唑环3 -位取代苯基的2 -位连有强拉电子基团（ 如 F、Cl） 时，这类化合物对菜青虫、棉蚜虫的杀虫活性致死率均高达 100%.
　　
　　2009 年，杜光剑[8]等以 6 -氯 -3 -吡啶甲醛为原料，经多步反应合成了 3 -（ 吗啉吡啶基） -5 -取代异恶唑衍生物，并以异恶唑为母核，在其 3 -位导入吗啉吡啶基，5 -位引入酯基、取代氨基、三唑环和恶唑烷酮环等合成了一系列结构新颖的化合物 7 的衍生物（ 如图2） ,并研究了这些化合物对金黄色葡萄球菌（ Staphylococcus aureus） 、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ Methicillin-Resistant Staphylo-coccus） 、表皮葡萄球菌（ Staphylococcus epidermidis） 、粪肠球菌（ Enterococcus faecalis） 和大肠杆菌（ Esche-richia coli） 的抑制活性，结果发现均低于对照药剂利奈唑胺，如化合物 7 最低抑制浓度（ MIC） 不小于 32 μg/mL. 实验结果表明该类异恶唑母核的衍生物可能是因 5 -位缺乏 sp3杂化结构而导致抗菌活性的显着降低。

　　植物细胞内囊体中的 D1 蛋白酶是近年来发现的潜在除草剂作用靶标。 2010 年，胡德金[9]等以异恶唑甲酰赖氨酸脲先导结构信息为基础，取代苯甲醛为初始原料，经多步反应设计合成了 11 个未见报道的异恶唑甲酰赖氨酸类衍生物 8（ 如图 2） .

　　在供试药剂浓度为 100,10 μg/mL 下，采用室内平皿法测试了所有化合物的除草活性。 结果表明： 所有化合物均表现出对油菜（ 根/茎） 及稗草（ 根/茎）优良的除草活性，其抑制率范围依次为 78. 8% ~93% /45. 5% ~ 70. 8% 与 60. 9% ~ 88. 6% /24. 4%~ 50% （ 100 μg / mL） 及 31. 5% ~ 66. 3% /4. 5% ~58. 3% 与 37. 1% ~ 74. 3% /12. 2% ~ 82. 7% 之间。

　　初步构效关系分析发现，其中异恶唑 3 -位苯环上邻位取代无论是供电子基团 （ OCH3） 还是吸电子基团都比无取代苯环衍生物的生物活性要好； 在苯环其它位置含有取代基时，吸电子基团的效果较好。 如 8 h 在 100 μg/mL 时有 93% 的抑制率； 但化合物在浓度降低时其除草活性均下降，究其原因可能是由于抑制酶的量较少，未能显着影响植物的光合作用过程而导致抑制活性下降。

　　2013 年，罗金香[10]等基于姜黄素具有杀螨活性，而且其结构中的双羰基并非杀螨活性的药效基团，在此引入具有杀虫活性的异恶唑基，设计并合成了 15 个姜黄素异恶唑和吡唑衍生物。 进行了朱砂叶螨（ Tetranychus cinnabarinus） 和柑橘全爪螨（ Panonychus citri） 的杀螨活性测试，实验结果表明： 目标化合物均表现出了比先导化合物姜黄素更优异的触杀活性，其中活性最好的化合物是 9 （ 如图2） . 通过药剂处理48 h 后，对朱砂叶螨和柑橘全爪螨的 LC50值分别为 333. 0 和 156. 0 μg/mL,其毒力分别是姜黄素的 6. 35 和 4. 56 倍； 相应地处理72 h后，LC50值分别为 115. 0 和 84. 9 μg/mL,其毒力是姜黄素的 5. 02 和 1. 43 倍。

　　2014 年，由李付博[11]等以 3 -（ 4 -三氟甲基苯基） -5 -甲基 -4 -异恶唑甲酸乙酯和2 -氨基 -4,6 - 二甲基嘧啶为原料，经 4 步反应合成了一个新化合物 N -（ 4,6 -二甲基嘧啶 -2 -基） -N' -[3 -（ 4 -三氟甲基苯基） -5 -甲基异恶唑 -4 -基]酰基硫脲 10 （ 如图3） . 采用平皿法测定了化合物 10 的除草活性，供试植物为马唐（ D. ciliaris） ,稗草（ E. crusgalli） ,油菜（ B. canapus） 和小藜（ C.serotinum） . 初步除草活性试验表明，在用药量为100 mg / L 时，化合物 10 对马唐和油菜根的抑制率分别为 82. 8% 和 84. 3%,表现出较好的抑制活性。

　　2014 年，由冯文涛[12]等以 31. 5% 异恶唑草酮·噻酮磺隆 11 悬浮剂（ 国际代码 SC） 防除夏玉米田杂草试验研究，初步试验结果表明： 31. 5% 异恶唑草酮·噻酮磺隆 11 SC 35 mL/667 m2在玉米3 ~ 5 叶期全田喷雾对玉米安全，可有效防除当地夏玉米田常见杂草，对马唐的鲜重防效达 96. 1%,阔叶草的鲜重防效为 100%; 防除效果高于常用的55% 硝磺草酮·莠去津 SC 120 mL /667 m2,因此，31. 5% 异恶唑草酮·噻酮磺隆 11 SC 35 mL /667 m2可在大田推广使用。含异恶唑的衍生物主要具有杀虫、杀螨、抗真菌、除草等活性，尤其是除草活性显得尤为活跃，随着此类化合物不断的深入研究和开发，相信会发现具有农用价值的新型异恶唑先导化合物。

　　参考文献：

　　[1]陈才俊。 含 1,3,4 -噻（ 恶） 二唑基砜衍生物合成及生物活性研究 [D]. 贵阳： 贵州大学，2007.
　　[2] GERBER M,HAMPRECHT G,KOENIG H,et al. Isox-azole and isothiazole - 5 - carboxamides: US,5399544[P]. 1995 -03 -21.
　　[3]阮朗。 异恶唑二羧酸衍生物的合成及除草活性研究[J]. 农药译丛，1996,18（ 1） : 33 -38.
　　[4]刘尚钟，周荣灿，陈馥衡，等。 新型含异恶唑环拟除虫菊酯的合成及生物活性（ Ⅱ） [J]. 化学通报，1999（ 1） : 26-28.
　　[5]HE H W,LI M Q,LU A H,LIU Z. Synthesis and biolog-ical activities of methyl 1 -（ 5 -methyl -isoxazol -3 -oxyacetoxy） alkyl methyl phosphinates [J]. Phosphorus,Sul-fur,and Silicon and the Related Elements,2002,177（ 6 -7） : 1651 -1655.
　　[6]台立民，刘冬雪。 3 -（ 2'-甲基） 丙烯酰氧基 -5 -甲基异恶唑的合成 [J]. 农药，2002,41（ 1） : 12 -13.
　　[7]张田林，孙达峰，庄昌龙。 新型含异恶唑环醚菊酯的合成及生物活性研究[J]. 化学通报，2003,66（ 1） :1 -4.