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4,6,7-三氯喹啉(5)的合成方法

来源:学术堂 作者:韩老师
发布于:2015-06-05 共2005字

  喹啉类化合物是一类重要的氮杂环化合物,在医药和农药领域具有广泛用途[1 -2].目前以喹啉为母核的抗肿瘤药物不断涌现,如美国 Wyeth公司开发的 3-氰基-4-苯氨基喹啉类小分子酪氨酸激酶抑制剂 Bosutinib 和 Neratinib[3 -5]; DanielRauh 等[6]合成一系列 6-酰胺基喹啉化合物作为表皮生长因子受体( EGFR) 抑制剂。可见以喹啉为骨架的抗肿瘤化合物已引起科学家们的广泛关注。4,6,7-三氯喹啉( 5) 是合成含 4-氨基喹啉结构抗肿瘤化合物的关键中间体。

  本课题组[7]自 2007 年开始了喹啉类化合物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究。在前期工作基础上,本文以 3,4-二氯苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯( EMME) 为起始原料,经缩合、Gould- Jacobs 环合、水解、脱羧和氯化反应合成了 5( Scheme 1) ,总收率 54. 21%,其结构经1H NMR,IR 和 ESI-MS 确证。

  1 实验部分
  
  1. 1 仪器与试剂
  
  BrukerAV 500 型核磁共振仪( CDCl3为溶剂,TMS 为内标) ; Thermo-Finnigan NEXUS 470 型红外光谱仪; Thermo-Finnegan LCQ 型质谱仪。

  3,4-二氯苯胺,分析纯,日照力德士化工有限公司; EMME,分析纯,山东恒佳化工有限公司;Dowtherm-A 试剂,分析纯,国药集团化学试剂有限公司; 其余所用试剂均为分析纯。1. 2 合成( 1) 1 的合成在反应瓶中依次加入 EMME 2. 59 g( 12. 00mmol) ,3,4-二氯苯胺 1. 62 g( 10. 00 mmol) 和乙醇 15 mL,搅拌下回流反应约 1. 5 h.蒸除乙醇,残余物用石油醚重结晶,干燥得白色固体 2-[( 3,4-二氯-苯胺基) -亚甲基]-丙二酸二乙酯( 1) 3. 11g,收率 93. 67% ,m. p. 49 ℃ ~ 51 ℃ .

  ( 2) 2 的合成在反应瓶中依次加入 Domwther-A 试剂 8mL,升温至 260 ℃ ,搅拌下缓慢滴加 1 1. 66 g( 5. 00 mmol) 的 Dowtherm-A( 5 mL) 溶液,滴毕; 反应 5 min.冷却至室温,加入石油醚 12 mL( 析出固体) ,过滤,滤饼用石油醚洗涤,干燥得淡褐色固体 6,7-二氯-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯( 2) 1. 30g,收率 86. 67% .

  ( 3) 3 的合成在反应瓶中加入 2 3. 00 g( 10. 00 mmol) 和15% 氢氧化钠溶液 20 mL,搅拌下回流反应至反应物全部溶解。冷却至室温,用盐酸调至 pH 2( 析出白色固体) ,过滤,滤饼干燥得白色固体 6,7-二氯-4-氧代喹啉-3-羧酸( 3) 2. 52 g,收率 92. 65% .

  ( 4) 4 的合成在反应瓶中加入 3 1. 36 g( 5. 00 mmol) 和Dowtherm-A 试剂 15 mL,搅拌下回流反应 1 h.冷却至室温,加入石油醚 15 mL( 析出固体) ,过滤,滤饼用石油醚洗涤,干燥得淡褐色固体 6,7-二氯-4-氧代喹啉( 4) 0. 94 g,收率 82. 46% .

  ( 5) 5 的合成在反应瓶中依次加入1,2-二氯乙烷30 mL 和4 2. 28 g( 10. 00 mmol) ,搅拌使其溶解; 滴加三氯氧磷 1. 86 g( 12. 00 mmol) ,滴毕,回流反应 1 h.

  冷却至室温,用饱和碳酸氢钠溶液调至中性,分液,有机相依次用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,蒸除溶剂后经硅胶柱层析[洗脱剂: V( 石油醚) ∶ V( 乙酸乙酯) = 15 ∶ 1]纯化得白色固体 52. 15 g,收 率 87. 40% ,m. p. 149 ℃ ~ 151 ℃ ;1H NMR δ: 8. 76( d,J = 3. 5 Hz,1H,ArH) ,8. 29( s,1H,ArH) ,8.21( s,1H,ArH) ,7. 48( d,J =3. 5 Hz,1H,ArH) ; IR ν: 3 083,1 549,1 463,883cm- 1; ESI-MS m/z: 232.3{ [M +H]+} .

  2 结果与讨论
  
  2. 1 表征
  
  5 的 IR 分析表明,3 083 cm- 1处吸收峰为芳环 = C - H 伸缩吸收峰; 1 549 cm- 1和 1 463 cm- 1处吸收峰为喹啉环 C = C 骨架振动吸收峰; 883cm- 1处的强吸收峰为 C - H 面外弯曲振动峰,由于稠环化合物( 萘、蒽等) 及芳香杂环化合物并接的芳核及杂原子可视为环上的取代基,所以该处强峰说明 5 为苯环 1,2,4,5-四取代的衍生物,结合1H NMR 和 MS 分析可知 5 为 Scheme 1 预期产物 4,6,7-三氯喹啉。

  2. 2 合成
  
  ( 1) 在 2 的合成中,如反应条件控制不当会在 3-位氯的邻位发生环合反应而生成反环产物。

  文献[8 -9]报道高温有利于 2 的生成,同时减少反环产物,温度过高则会引起碳化影响收率。因此加料方式采取分批加入 1,即将反应瓶中 Dom-wther-A 溶液加热至 260 ℃ ,再将 1 的 Dowtherm-A溶液滴入反应体系,保持反应温度为250 ℃ ~260℃ .

  ( 2) 在 4 的合成中,我们还尝试以甲苯和DMF 为溶剂,但 3 在甲苯和 DMF 中于回流温度皆不溶解,反应过程中用 TLC 检测均无新物质生成。而 3 在 Dowtherm-A 试剂中升温至 220 ℃ 开始溶解,脱羧反应顺利进行。

  ( 3) 在5 的合成中,以1,2-二氯乙烷为溶剂,滴入三氯氧磷作为氯化剂[m( 4) ∶ m ( 三氯氧磷) =1 ∶ 1. 2],避免了过多的三氯氧磷腐蚀设备,后处理更容易。
  
  参考文献
  
  [1] 田俊峰,刘军,孙旭峰,等。 具有生物活性的喹啉类化合物的研究进展[J]. 农药,2011,50( 8) :552 -557.
  [2] 王京,张磊,李文赟,等。 喹啉衍生物的抗肿瘤活性研究进展[J]. 国外医药抗生素分册,2013,34( 2) :60 - 69.
  [3] 郑敏,白秋江,胡跃民,等。 慢性髓性白血病治疗药博舒替尼[J]. 药物流行病学杂志,2014,23( 1) :58 - 60.

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