4，6，7-三氯喹啉(5)的合成方法

　　喹啉类化合物是一类重要的氮杂环化合物，在医药和农药领域具有广泛用途[1 -2].目前以喹啉为母核的抗肿瘤药物不断涌现，如美国 Wyeth公司开发的 3-氰基-4-苯氨基喹啉类小分子酪氨酸激酶抑制剂 Bosutinib 和 Neratinib[3 -5]; DanielRauh 等[6]合成一系列 6-酰胺基喹啉化合物作为表皮生长因子受体（ EGFR） 抑制剂。可见以喹啉为骨架的抗肿瘤化合物已引起科学家们的广泛关注。4,6,7-三氯喹啉（ 5） 是合成含 4-氨基喹啉结构抗肿瘤化合物的关键中间体。

　　本课题组[7]自 2007 年开始了喹啉类化合物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究。在前期工作基础上，本文以 3,4-二氯苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（ EMME） 为起始原料，经缩合、Gould- Jacobs 环合、水解、脱羧和氯化反应合成了 5（ Scheme 1） ,总收率 54. 21%,其结构经1H NMR,IR 和 ESI-MS 确证。

　　1 实验部分
　　
　　1. 1 仪器与试剂
　　
　　BrukerAV 500 型核磁共振仪（ CDCl3为溶剂，TMS 为内标） ; Thermo-Finnigan NEXUS 470 型红外光谱仪； Thermo-Finnegan LCQ 型质谱仪。

　　3,4-二氯苯胺，分析纯，日照力德士化工有限公司； EMME,分析纯，山东恒佳化工有限公司；Dowtherm-A 试剂，分析纯，国药集团化学试剂有限公司； 其余所用试剂均为分析纯。1. 2 合成（ 1） 1 的合成在反应瓶中依次加入 EMME 2. 59 g（ 12. 00mmol） ,3,4-二氯苯胺 1. 62 g（ 10. 00 mmol） 和乙醇 15 mL,搅拌下回流反应约 1. 5 h.蒸除乙醇，残余物用石油醚重结晶，干燥得白色固体 2-[（ 3,4-二氯-苯胺基） -亚甲基]-丙二酸二乙酯（ 1） 3. 11g,收率 93. 67% ,m. p. 49 ℃ ~ 51 ℃ .

　　（ 2） 2 的合成在反应瓶中依次加入 Domwther-A 试剂 8mL,升温至 260 ℃ ,搅拌下缓慢滴加 1 1. 66 g（ 5. 00 mmol） 的 Dowtherm-A（ 5 mL） 溶液，滴毕； 反应 5 min.冷却至室温，加入石油醚 12 mL（ 析出固体） ,过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得淡褐色固体 6,7-二氯-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（ 2） 1. 30g,收率 86. 67% .

　　（ 3） 3 的合成在反应瓶中加入 2 3. 00 g（ 10. 00 mmol） 和15% 氢氧化钠溶液 20 mL,搅拌下回流反应至反应物全部溶解。冷却至室温，用盐酸调至 pH 2（ 析出白色固体） ,过滤，滤饼干燥得白色固体 6,7-二氯-4-氧代喹啉-3-羧酸（ 3） 2. 52 g,收率 92. 65% .

　　（ 4） 4 的合成在反应瓶中加入 3 1. 36 g（ 5. 00 mmol） 和Dowtherm-A 试剂 15 mL,搅拌下回流反应 1 h.冷却至室温，加入石油醚 15 mL（ 析出固体） ,过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得淡褐色固体 6,7-二氯-4-氧代喹啉（ 4） 0. 94 g,收率 82. 46% .

　　（ 5） 5 的合成在反应瓶中依次加入1,2-二氯乙烷30 mL 和4 2. 28 g（ 10. 00 mmol） ,搅拌使其溶解； 滴加三氯氧磷 1. 86 g（ 12. 00 mmol） ,滴毕，回流反应 1 h.

　　冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调至中性，分液，有机相依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后经硅胶柱层析[洗脱剂： V（ 石油醚） ∶ V（ 乙酸乙酯） = 15 ∶ 1]纯化得白色固体 52. 15 g,收 率 87. 40% ,m. p. 149 ℃ ~ 151 ℃ ;1H NMR δ： 8. 76（ d,J = 3. 5 Hz,1H,ArH） ,8. 29（ s,1H,ArH） ,8.21（ s,1H,ArH） ,7. 48（ d,J =3. 5 Hz,1H,ArH） ; IR ν： 3 083,1 549,1 463,883cm- 1; ESI-MS m/z: 232.3{ [M +H]+} .

　　2 结果与讨论
　　
　　2. 1 表征
　　
　　5 的 IR 分析表明，3 083 cm- 1处吸收峰为芳环 = C - H 伸缩吸收峰； 1 549 cm- 1和 1 463 cm- 1处吸收峰为喹啉环 C = C 骨架振动吸收峰； 883cm- 1处的强吸收峰为 C - H 面外弯曲振动峰，由于稠环化合物（ 萘、蒽等） 及芳香杂环化合物并接的芳核及杂原子可视为环上的取代基，所以该处强峰说明 5 为苯环 1,2,4,5-四取代的衍生物，结合1H NMR 和 MS 分析可知 5 为 Scheme 1 预期产物 4,6,7-三氯喹啉。

　　2. 2 合成
　　
　　（ 1） 在 2 的合成中，如反应条件控制不当会在 3-位氯的邻位发生环合反应而生成反环产物。

　　文献[8 -9]报道高温有利于 2 的生成，同时减少反环产物，温度过高则会引起碳化影响收率。因此加料方式采取分批加入 1,即将反应瓶中 Dom-wther-A 溶液加热至 260 ℃ ,再将 1 的 Dowtherm-A溶液滴入反应体系，保持反应温度为250 ℃ ~260℃ .

　　（ 2） 在 4 的合成中，我们还尝试以甲苯和DMF 为溶剂，但 3 在甲苯和 DMF 中于回流温度皆不溶解，反应过程中用 TLC 检测均无新物质生成。而 3 在 Dowtherm-A 试剂中升温至 220 ℃ 开始溶解，脱羧反应顺利进行。

　　（ 3） 在5 的合成中，以1,2-二氯乙烷为溶剂，滴入三氯氧磷作为氯化剂[m（ 4） ∶ m （ 三氯氧磷） =1 ∶ 1. 2],避免了过多的三氯氧磷腐蚀设备，后处理更容易。
　　
　　参考文献
　　
　　[1] 田俊峰，刘军，孙旭峰，等。 具有生物活性的喹啉类化合物的研究进展[J]. 农药，2011,50（ 8） :552 -557.
　　[2] 王京，张磊，李文赟，等。 喹啉衍生物的抗肿瘤活性研究进展[J]. 国外医药抗生素分册，2013,34（ 2） :60 - 69.
　　[3] 郑敏，白秋江，胡跃民，等。 慢性髓性白血病治疗药博舒替尼[J]. 药物流行病学杂志，2014,23（ 1） :58 - 60.