子宫颈神经内分泌癌的病理特征、治疗及预后特点

　　摘    要：　目的：探讨宫颈神经内分泌癌（NECC）的临床病理特征、治疗及预后特点。方法：回顾收集2008年5月至2018年11月北京大学人民医院收治的17例NECC患者的临床病例资料，采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验进行生存分析。结果：患者年龄32~64岁，平均（50.3±8.0）岁，中位年龄49岁。肿瘤直径0.2～9cm，平均（2.9±2.2）cm。单纯神经内分泌癌8例，鳞状细胞癌伴神经内分泌分化2例，腺癌伴神经内分泌分化3例，腺鳞癌伴神经内分泌分化2例，宫颈高级别鳞状上皮内病变伴神经内分泌癌2例。16例行根治性手术者，其中5例接受新辅助化疗，5例术后辅助化疗，7例术后接受放疗；余1例未手术者接受放化疗。15例患者获得最终随访，随访时间2~119个月。16例手术患者中，12例无复发及转移；1例发生远处转移（肝腰椎转移）但仍存活；3例死于多发转移所致的多器官功能衰竭（2例肝、腰椎转移，1例腹腔、心膈角多发淋巴结转移）；1例未手术患者（IVb期）随访22个月因多器官功能衰竭死亡。单因素分析显示，年龄（≥40岁）、肿瘤直径（≥4cm）、盆腔淋巴结转移、淋巴脉管间隙浸润、术后放疗、辅助化疗、新辅助化疗、FIGO分期（≥IIa期）均不是影响患者预后的危险因素。结论：NECC发病率低，恶性程度高，确诊依赖于病理，病因及影响预后因素需进一步探讨。广泛子宫切除+双附件+盆腔和(或)腹主动脉旁淋巴结切除是早期患者的主要治疗方案，辅助化疗具有重要意义。

　　关键词：　宫颈肿瘤; 神经内分泌癌; 治疗; 预后;

　　Abstract：　Objective: To discuss the clinicopathological features, treatment and prognosis of neuroendocrine carcinoma of the cervix(NECC).Methods: Clinical case datas of 17 NECC patients admitted to Peking University People's Hospital from May 2008 to Nov.2018 were retrospectively collected. Survival analysis was performed by Kaplan-meier method and Log-rank test. Results: The patients were 32 to 64 years old, with an average age of (50.3±8.0) years old and a median age of 49 years old. The tumor diameter was 0.2~9cm, with an average of (2.9±2.2) cm. There were 8 cases of pure neuroendocrine carcinoma, 2 cases of squamous cell carcinoma with neuroendocrine differentiation, 3 cases of adenocarcinoma with neuroendocrine differentiation, 2 cases of adenocarcinoma with neuroendocrine differentiation, and 2 cases of high-grade squamous intraepithelial lesion of the cervix with neuroendocrine carcinoma. Among the 16 patients undergoing radical surgery, 5 received neoadjuvant chemotherapy, 5 received postoperative adjuvant chemotherapy, 7 received postoperative radiotherapy, and the remaining 1 received radiochemotherapy. Fifteen patients were finally followed up for 2~119 months. Among the 16 patients, 12 had no recurrence or metastasis.1 patient survived with distant metastasis (hepatic and lumbar metastasis).Three patients died of multiple organ failure caused by multiple metastases (2 patients with liver and lumbar metastases, 1 patient with multiple lymph node metastases in abdominal cavity and diaphragmatic Angle).One unoperated patient (IVb stage) died of multiple organ failure after 22 months of follow-up. Univariate analysis showed that age (≥40 years old),tumor diameter (≥4cm),pelvic lymph node metastasis, lymphatic and vascular gap infiltration, postoperative radiotherapy, adjuvant chemotherapy, neoadjuvant chemotherapy, FIGO stage (≥IIa stage) were not risk factors affecting the prognosis of patients. Conclusion: The incidence of NECC is low, the degree of malignancy is high, the diagnosis depends on pathology, and the etiology and prognostic factors of patients need more medical history analysis to further explore, extensive hysterectomy + bilateral adnexa + pelvic and/or para-aortic lymph node resection is the main treatment plan for early patients, and adjuvant chemotherapy is of great significance.

　　Keyword：　Cervical tumor; Neuroendocrine carcinoma; Treatment; The prognosis;

　　宫颈癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，以鳞癌为主，其次是腺癌，其5年总生存率大于65%。子宫颈神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma of the cervix, NECC)是一种罕见的子宫颈癌的组织学变异，组织病理学类似于肺的神经内分泌肿瘤，但预后不同，约占所有子宫颈癌的1%~1.5%。NECC的预后明显差于相同分期的宫颈鳞状细胞癌及腺癌，5年总生存率约30%[1,2]。本研究通过回顾分析北京大学人民医院收治的17例NECC的病例资料，旨在探讨NECC的临床病理特征、治疗及预后特点。

　　1、 资料与方法

　　1.1、研究对象

　　回顾分析2008年5月至2018年11月北京大学人民医院收治的17例NECC的病例资料17例NECC患者的年龄32~64岁，≥40岁16例，中位年龄49岁，平均（50.3±8.0）岁。首发症状为接触性阴道出血10例；阴道排液2例；查体发现宫颈病变5例。肿瘤直径0.2～9cm，肿瘤直径≥4cm 5例，平均（2.9±2.2）cm。7例患者术前筛查HPV均为阳性，但未进一步分型。
 

　　1.2、诊断

　　患者术前均行阴道镜检查及宫颈组织活检，病理标本经病理科高年资医师阅片审核，7例确诊为NECC，与术后病理诊断符合率41.2%；免疫组化CgA（+）3例，Syn（+）16例，CD56（+）14例，Ki-67＞70% 15例。

　　1.3、治疗

　　17例患者中，13例行广泛子宫+双侧附件+盆腔淋巴结和（或）腹主动脉旁淋巴结切除术，2例行全子宫+单侧附件+盆腔淋巴结切除，1例行全子宫+盆腔淋巴结切除+双附件移位，1例为IV期未行手术。术前接受新辅助化疗者5例，术后仅辅助化疗者5例，术后行辅助放化疗者7例。5例行新辅助化疗患者的肿瘤直径均大于2cm，其中3例直径≥4cm，1例为IIb期，均行顺铂为主的化疗方案2疗程，包括BIP（博莱霉素+异环磷酰胺+顺铂）、BEP（博莱霉素+和乐生+顺铂）、TP（紫杉醇+顺铂）、EP（顺铂+依托泊苷）。12例术后行辅助化疗者，均有肿瘤侵及宫颈间质大于1/2或有淋巴脉管浸润，术后化疗方案不尽一致，但均是以铂类为基础的联合化疗方案，包括BIP（博莱霉素+异环磷酰+顺铂、EP（依托泊甘+顺铂）、PF（氟尿嘧啶+顺铂）及TP（紫杉醇+顺铂）。术后行辅助放疗的患者，肿瘤侵及阴道断端或深肌层或淋巴脉管内癌栓，行盆腔和或腹主动脉旁放射治疗。

　　1.4、随访

　　采用电话随访并追踪病历资料，随访截至2019年5月。统计患者的总生存期（overall survival，OS）及疾病无进展生存期（disease-free survival，DFS）。

　　1.5、 统计学处理

　　采用SPSS23.0统计学软件，以Kaplan-Meier 法构建生存曲线，采用Log-rank检验进行不同亚组生存率的比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2 、结果

　　2.1 、病理及分期

　　患者FIGO分期：Ia期1例，Ⅰb1期7例，Ⅰb2期3例，Ⅱa1期3例，IIb期1例，Ⅲb期1例，IVb期1例。17例中单纯神经内分泌癌8例，鳞状细胞癌伴神经内分泌分化2例，腺癌伴神经内分泌分化3例，腺鳞癌伴神经内分泌分化2例，宫颈鳞状上皮高级别内病变伴神经内分泌癌2例。免疫组化结果显示，突触素（Syn）、嗜铬粒素A（CgA）、CD56的阳性率分别为94.1%（16/17）、17.6%（3/17）、82.4%（14/17）。

　　2.2、 随访结果

　　17例患者中死亡5例，术后失访2例，随访时间2~119个月，中位随访时间25个月。17例患者中16例接受手术，1例未手术。16例手术患者中12例无复发及转移；1例已转移但仍存活（肝腰椎转移）；3例已死于多发转移所致的多器官功能衰竭（2例出现肝、腰椎转移，1例腹腔、心膈角多发淋巴结转移）。1例未手术患者（IVb 期）随访22个月因多器官功能衰竭死亡。患者的临床资料及随访记录，见表1。

　　表1 NECC患者的临床特征及诊疗随访情况

　　2.3、 生存分析

　　平均生存时间(36.44±7.4)个月，中位生存时间30.0个月；平均无进展时间(34.06±7.5)个月，中位无进展生存时间26.50个月。5例死亡患者中，2例行单纯手术治疗，术后未行辅助治疗，后远处转移而死亡；1例患者IIIb期长期生存，可能与患者年轻，根治性手术治疗及术后规范的辅助放化疗相关。Log-rank检验提示,年龄（≥40岁）、肿瘤直径（≥4cm）、盆腔淋巴结转移、淋巴脉管间隙浸润、术后放疗、辅助化疗、新辅助化疗及FIGO分期均不能影响NECC患者预后，见表2。

　　表2 单因素预后分析

　　3 、讨 论

　　3.1 、流行病学及病因

　　NECC是宫颈恶性肿瘤的罕见病理类型，占0.5%~1%，因其易发生早期血性或淋巴转移，预后较差[3]。文献报道，NECC可能与HPV感染有关。但有研究发现，NECC均与HPV感染无明确相关性[4,5]。本研究中的7例患者筛查宫颈HPV均显示感染，但未进一步分型，HPV感染及其亚型与NECC是否有关需进一步研究。除HPV病毒外，其他病原微生物感染及慢性炎症等是否与癌变有关需进一步研究。

　　3.2、临床病理特征

　　NECC的临床表现与其他病理类型的宫颈癌无异，主要表现为接触性阴道出血、阴道排液或宫颈肿物；仅极少数患者以低血糖、Cushing综合征、癌旁综合征等神经内分泌症状为主要临床表现[6]。本研究中17例患者，有接触性阴道出血者10例，阴道排液者2例，查体发现宫颈病变者5例，均经宫颈活组织病理学检查明确诊断。NECC的诊断主要依靠病理检查，并需结合免疫组化结果。免疫组化染色是诊断及鉴别诊断NECC重要的辅助手段，一般认为1种上皮性标记物阳性（CEA／EMA／CKpan等）加至少2种神经内分泌标记物（CD56／NSE／突触素/CgA 等）阳性即具有确诊意义，其中以CD56敏感度最高，突触素和CgA的特异度最好[7]。有研究认为，NECC来源于宫颈上皮内具有神经内分泌分化的多全能干细胞，这很好地解释了NECC常合并宫颈鳞癌或腺癌，以及宫颈鳞癌或腺癌中出现部分神经内分泌分化的现象[8]。本研究中单纯宫颈神经内分癌8例，腺鳞癌伴神经内分泌分化2例，鳞癌伴有神经内分泌分化者2例，腺癌伴有神经内分泌分化者3例，宫颈高级别上皮内病变伴有神经内分泌分化者2例。阴道镜病理与术后病理诊断一致率41.2%，部分患者术前宫颈活检未诊断NECC可能与阴道镜取材部位不典型、取材标本过少、阅片者的经验等有关；部分患者呈低分化或混合细胞型，需免疫组化协助诊断。

　　3.3、 治疗及预后

　　目前，NECC尚无统一和标准的治疗方案，多参考宫颈鳞状细胞癌或腺癌或肺小细胞癌的治疗。2011年妇科肿瘤协会（SGO）和2014年世界妇科癌症组织（GCIG）建议，对于各期NECC推荐联合治疗，手术联合放化疗有助于提高患者远期生存率[9,10,11]。在化疗方面，SGO建议依托泊苷/铂类药物为主的化疗。研究发现，贝伐单抗有助于延长患者的PFS和OS[12,13]。本研究接受新辅助化疗的5例患者化疗方案均含有铂类药物；16例行手术治疗的患者中，12例行术后辅助化疗，除2例化疗方案不详外，其余10例化疗方案中均含有铂类药物。大部分NECC患者易发生早期侵袭和转移，晚期常见转移部位为盆腔、骨骼、肝脏、肺和脑[14]。本研究17例患者中，5例发生远处转移，1例IV期发生多发淋巴结及腹腔脏器转移，但其余4例I期或II期患者在术后也发生淋巴结或者肝、腰椎转移，提示该病即使早期也有远处转移风险，预后较差。由于该病罕见，大多数病例报道的规模较小，且来自单一机构，预后相关因素，如肿瘤大小、淋巴结转移、分期、切缘状态、吸烟和年龄等，报道结果不一[15,16,17]。本研究17例NECC经K-M生存分析发现，年龄（≥40岁）、肿瘤直径（≥4cm）、盆腔淋巴结转移、淋巴脉管间隙浸润、术后放疗、辅助化疗、新辅助化疗对预后的影响均无显着统计学意义，可能与病例数较少有关。进一步研究可联合多个中心进行回顾性NECC病例分析，以期得到更加真实客观的研究结论。

　　综上所述，目前对于NECC的认识局限于回顾性病例分析，由于该病发病率低，可研究病例数少，无法进行大规模前瞻性研究，对于该病的早期诊断和治疗尚无统一标准。目前多采用以手术为主的联合治疗，对于期别较晚的患者，可行新辅助化疗后在进行手术治疗。基因突变检测及靶向药物为该病的治疗提供了新的思路及方法。

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