埃博拉病毒病典型临床症状与诊疗对策

　　埃博拉病毒病 （Ebola viral disease,EVD） 又称埃博拉出血热 （Ebola haemorrhagic fever,EHF），是由病毒性出血热病原体“埃博拉病毒”引起的一种严重高致死传染病，其死亡率最高可达 90%[1-2].自从 1976 年埃博拉病毒被首次命名以来，非洲已经有 24 次埃博拉流行疫情，曾波及几内亚、利比里亚、塞拉利昂、苏丹、乌干达、刚果、加蓬等国。而 2014 年 3 月 21 日世界卫生组织 （World HealthOrganization,WHO） 报道的这次西非埃博拉大流行是史上最严重的一次。此次疫情主要集中在西非的几内亚、利比里亚和塞拉利昂等国。根据美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control andPrevention,CDC） 的报道，自 2013 年 12 月埃博拉病毒爆发以来，截止到 2015 年 3 月，已经有接近25 000 例疑似患者、15 000 例实验室诊断确诊患者、超过 10 000 例患者死亡[3].笔者在 2015 年 1 月 14日 - 2015 年 3 月 14 日作为中国人民解放军援利比利亚医疗队一员，在利比里亚首都蒙罗维亚中国埃博拉治疗中心 （China Ebola treatment unit,ChinaETU） 工作 2 个月。此间救治确诊 EVD 患者 5 例，现结合临床与文献，探讨 EVD 的诊疗策略。

　　1 EVD 的病原学和感染途径

　　埃博拉病毒为丝状病毒科，共有五个亚型 :Zaire 型、Sudan 型、Ta? Forest 型、Bundibugyo 型和 Reston 型。本次西非埃博拉大流行主要为毒力最强的 Zaire 型。埃博拉病毒主要通过密切接触患者体液而传播，如汗水、血液、粪便、呕吐物、唾液、生殖器分泌物、尿液及母乳等。埃博拉病毒的性传播风险时间可能更长[4].有研究表明埃博拉病毒可以在同笼饲养的动物间以非直接接触方式传播，但是在此次暴发流行中尚无空气传播的明确证据[5].尽管 EVD 是由果蝠传染的人畜共患疾病，人与人之间传播仍是主要模式[2].

　　2 EVD 的病理生理特点

　　当埃博拉病毒通过动物 - 人或人 - 人之间传染时，感染者的体液与被传染者的皮肤或黏膜破损部位接触，导致病毒进入体内。在初始感染时，病毒主要在单核细胞、巨噬细胞及树突细胞内进行复制。随后，感染的细胞迁徙到区域淋巴结、肝、脾等器官。埃博拉病毒具有两个特点，一是广泛的细胞趋向性，可以感染各种细胞类型[6-7];二是可以调节宿主免疫反应相关的基因表达，进而导致淋巴细胞凋亡和干扰素保护效果的衰减[7].病毒感染可引起一系列炎症因子表达，如 IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、干扰素诱导蛋白、TNF-α、干扰素等 [7].此时内皮细胞激活、血管完整性受损、组织因子释放、一氧化氮水平增加，进而导致凝血功能障碍和低血压[8].病毒的播散导致了弥漫性血管内凝血 （Disseminated intravascular coagulation,DIC），DIC 消耗了凝血因子，同时损伤的组织丢失大量的血小板，进而导致血小板减少[9].DIC 与急性肝损伤的患者易并发出血。其他严重的并发症有急性肾损伤、肝炎、胰腺炎等[6].早期的抗体反应及淋巴细胞消耗减低与病毒的清除及生存几率相关[10].一旦患者出现症状，说明血液和体液中病毒水平较高并具有传染性。幸存的患者一般在发病第 2 周出现好转，此时病毒血症逐渐消除，并产生了病毒特异性抗体[11].

　　3 EVD 的典型临床症状及体征

　　此次埃博拉西非大暴发流行前 9 个月的临床数据表明以下为 EVD 的死亡为危险因素 :高龄（ ≥ 45 岁 ）（ 比值比，OR:2.47）、鼻出血 （OR:8.02）、牙龈出血 （OR :6.69）、穿刺点出血 （OR :6.51）、吞咽困难 （OR:2.22）、呃逆 （OR:2.15）、结膜炎 （OR:2.03）、意识障碍 （OR :2.00）[15-17].

　　埃博拉病毒感染的潜伏期一般为 5 ~ 9 天，95% 的患者潜伏期为 1 ~ 21 天[7].早期症状常无特异性，所以早期诊断比较困难。EVD 的症状往往突然出现，其典型症状为发热 （ ≥ 37.5℃ ）、乏力、恶心呕吐、腹泻、头痛、腹痛、肌痛、虚脱、咽喉痛、无法解释的出血和瘀伤、自发性流产及早产、呃逆、皮疹等[7].医务人员应在有效隔离和穿戴个人防护装备 （Personal protection equipment,PPE） 下进行体格检查[12-13].对于有呼吸系统症状的患者应拍胸部 X 光片。肺部浸润不是 EVD 的典型征象，往往表明其他诊断或者并存诊断。但是在隔离场所进行胸片检查往往比较难，需要谨慎安排防止病毒传播[7].体征及临床意义见表 1.

　　4 EVD 实验室检查特点

　　埃博拉病毒的特殊实验室诊断主要有 :检测感染患者体内的病毒颗粒或病毒颗粒成分和检测宿主特异性免疫反应。目前诊断急性感染的主要方法是实时荧光定量逆转录 PCR（RT-PCR） 进行病毒 RNA 的检测和病毒抗原 ELISA 检测法[1,14].

　　RT-PCR 检测的时间节点是发病 72 h,若出现症状72 h 内进行 RT-PCR 检测，即便结果阴性也无法排除感染 ;若出现症状 72 h 后症状消失，则无需进行检测 ;若 72 h 后仍有症状，而 RT-PCR 结果阴性，则可排除 EVD[12].抗原 ELISA 检测具有很高的特异性，在有症状后 3 ~ 6 d 即可检测出阳性结果[7].埃博拉特异性 IgM 和 IgG 抗体在感染晚期诊断比较有价值。

　　IgM 抗体在出现感染症状的第 2 天即可出现，一直持续存在到感染后 30 ~ 168 d.IgG 特异抗体在出现症状后的 6 ~ 18 d 出现，并可持续数年[1].IgM或者滴度升高的 IgG 表明了高度推断诊断[1].在相继两次血清样本中，IgM 滴度减少或 IgG 滴度增加（4 倍 ） 或二者皆有，高度提示近期感染[1].

　　血常规中白细胞减少 （ ≤ 1 000 cells/μl） 与淋巴细胞减少和中性粒细胞增多是 EVD 的典型表现，在早期尤为明显[7].随着病情的恶化，由于未成熟粒细胞和异型淋巴细胞增加，白细胞数量也随之增加。有出血表现的患者可能会有血红蛋白的减少。EVD 早期即可出现血小板减少 50 000 ~ 100000 cells/μl,但临床特异性不强。存在 DIC 时，血小板会进展性降低[15].转氨酶升高也是 EVD 的常见表现之一，通常 AST 的值要高于 ALT.据报道，死亡患者的 AST 与 ALT 比值为 7 ~ 12 倍，而幸存患者的二者比值为 2 ~ 4 倍[15].血清肌酐和尿素氮升高一般发生在感染后第 1 周末期，可能预示着急性肾损伤。死亡患者的肾功能损害比较常见[15].估计有半数的患者由于呕吐腹泻会造成低钾血症。低钙血症往往与致命性感染相关。重症患者会有血尿和蛋白尿。当液体复苏无法纠正少尿时，往往预后不佳[7,16].动脉血气分析中，血乳酸、pH 值和碳酸氢盐可以辅助识别全身血液灌注情况，并指导液体复苏[7].乳酸升高预示着组织灌注不良。DIC 在 EVD 患者中很常见，EVD 患者的部分凝血时间、凝血酶原时间、出血时间、血浆 D-二聚体水平都有增加[1].患者血浆 D- 二聚体水平与 EVD 在苏丹 2000 年疫情报告的死亡患者中有显着升高[9].血清淀粉酶升高表明存在胰腺炎和严重感染[7,16].血培养阴性有助于排除非病毒感染性疾病，如脓毒症、伤寒等[7].

　　5 EVD 的诊断要点

　　对怀疑埃博拉病毒感染的患者进行初步评估主要有两个方面 :一个是流行病学风险，即在过去 21 d 内是否有接触病毒的风险 ;另一个是在过去 24 h 内是否有发热。接触来自疫区的灵长类动物、蝙蝠，或者处理高风险临床样本也属于高接触风险[7].英国医学杂志 （BMJ） 临床证据中心提供了埃博拉病毒感染诊断流程图 （ 图 1）。我国卫生与计划生育委员会 2014 年《埃博拉诊疗方案》诊断标准可供参照 （ 表 2）。诊断 EVD 时，也需与其他发热疾病相鉴别，比如疟疾 （ 表 3）、伤寒、其他出血热、登革热、麻疹、黄热病、钩端螺旋体病、季节性流感、胃肠炎、脓毒症等。

　　6 EVD 的治疗

　　EVD 治疗的三个主要策略是早期发现感染、有效隔离以及采用有效的支持治疗[7].对有感染风险的患者需要立即隔离，应采用有单独卫生间的隔离房间。所有医务人员应穿着符合标准的 PPE[12-13].

　　包括衣物和床单的所有污染物品都应该当作潜在感染物来处理。为了减少实验室人员以及其他医务人员的感染，需要谨慎选择送检检查[7].如果可能的话，进行早期中心静脉置管可以便于收集血样本和输液，也可减少针刺损伤风险[7].美国的1 例病例采用了颈内静脉置管[19].一般治疗包括卧床休息、易消化半流质饮食及液体支持治疗等。我国援利医疗队一般使用阿奇霉素或莫西沙星预防继发性感染，儿童予以口服阿莫西林[18].

　　6.1 积极补液和纠正电解质紊乱[20-21]

　　由于常有呕吐和腹泻，患者经常出现脱水、低血容量休克、低钾血症等[20].能耐受口服药物或者脱水不是太严重的患者，可以服用口服补液盐[7].尽管WHO 推荐可以采用口服补钾、钙和镁，但 Lyon等[20]认为对于腹泻较重患者口服补充电解质是不够的。输液量需要根据脱水程度、休克指征及液体丢失量 （ 腹泻和呕吐量 ） 而定。对于腹泻发热患者需要大量的液体治疗量，前 72 h 每天补液> 10L[22].补液时应注意监测血压、心率等基本生命体征 ;如可能，电解质需每天监测，当存在严重生化异常或者大量输液时需要检测更多次数。美国成功救治2例病例的经验表明着重补钾和钙尤为重要[20].高血乳酸值是可靠的低组织灌注指标，可以用来指导液体复苏[23].

　　6.2 脓毒症及脓毒症休克处理 方法与细菌性脓毒症相同[25].方案包括在送检血培养后 1 小时内使用广谱抗生素，如头孢曲松钠、哌拉西林 / 他唑巴坦，或美罗培南等。快速静脉液体复苏及监测；恰当的气道管理和氧疗 ;尿管尿量监测。广谱抗生素应用是针对假定的肠道菌群移位，虽然目前还没有证据证实[7].当初步复苏无效时，可以考虑使用强心剂，最好是在 ICU 有创监测下通过中心静脉导管进行治疗，此时可以更加积极的纠正液体失衡、和电解质酸碱平衡[7].

　　6.3 营养支持 营养治疗的目的是摄入足够的热量和蛋白质。当患者恶心呕吐症状较重无法耐受肠内营养时，应早期给予肠外营养。肠外营养之初患者常常出现高血糖，必要时可使用胰岛素，但需注意监测血糖。一旦患者能够耐受饮食，则尽早转为肠内营养[19].

　　6.4其他症状 （EVD 的发热、胃肠道、神经系统等症状 ） 处理见表 4.

　　7 EVD 的病原学治疗

　　人类与埃博拉病毒斗争的 40 年来，一直没有停止开发有效的抗埃博拉病毒药物，然而目前许多新药仍处于实验室和前期临床研究阶段[26].有研究报道幸存 EVD 患者含有抗体的康复期血浆或许可以预防 EVD,但是目前研究证据仍不足[15].

　　美国 FDA 在 2014 年的紧急形势下批准应用 ZMapp和 TKM-Ebola 在紧急情况下治疗疑似或者确诊感染埃博拉病毒的患者[18].Zmapp 已经被用来治愈美国 2 例 EVD 患者，在后续治疗的 5 例埃博拉患者中，有 2 例死亡。由于目前治疗例数仍较少，其安全性和有效性尚待研究[18].也有一些其他抗埃博拉病毒药物研究，但是仍处于研究阶段。

　　8 结语

　　EVD 是一种严重的致死性传染病，其特征是非特异性病毒感染症状，如流感感染样休克、凝血功能障碍等。目前为止尚无有效的疫苗和抗病毒药物。因此，EVD的治疗策略主要仍以早期发现、立即有效隔离和充分支持治疗为主。此次 2014 年EVD 西非大暴发流行不仅是对当地也是对全世界的挑战，临床医生应了解 EVD 的特点和诊疗策略，为识别和治疗潜在 EVD 感染患者做好准备。

　　参考文献

　　1 Feldmann H,Geisbert TW. Ebola haemorrhagic fever[J]. Lancet,2011,377（9768）：849-862.

　　2 Meyers L,Frawley T,Goss S,et al. Ebola virus outbreak 2014 :clinical review for emergency physicians[J]. Ann Emerg Med,2015,65（1）：101-108.

　　3 Elshabrawy HA,Erickson TB,Prabhakar BS. Ebola virus outbreak,updates on current therapeutic strategies[J/OL]. http ://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/rmv.1841/abstract.

　　4 Bausch DG,Towner JS,Dowell SF,et al. Assessment of the risk ofEbola virus transmission from bodily fluids and fomites[J]. J InfectDis,2007,196（Suppl 2）：S142-S147.

　　5 毛青，杨智清，陈盛，等 . 从埃博拉出血热到埃博拉病毒病 :更新认识、科学救治[J]. 第三军医大学学报，2015,37（4）：277-281.