中药治疗膝骨关节炎的临床效果和安全性评价

　　骨关节炎在中老年人群中具有较高的发病率，其中膝骨关节炎( knee osteoarthritis，KOA) 最为常见，可严重影响患者的生活质量。非甾体类消炎药( non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs) 是目前用于缓解 KOA 症状的首选药物。但这类药物虽可缓解 KOA 患者的疼痛症状，却无法延缓或逆转关节软骨的退变进程，且不良反应较多，不宜于长期服用。

　　近年来，中药治疗 KOA 的相关文献不断涌现，笔者通过文献分析，对中药治疗 KOA 的临床疗效和安全性进行系统评价，为临床应用提供依据。

　　1 临床资料

　　1． 1 研究对象 2000 年 1 月至 2012 年 9 月国内公开发表的中药治疗 KOA 的临床研究文献。

　　1． 2 纳入标准 ①国内公开发表的随机对照临床试验; ②诊断标准明确，为美国风湿病学会 KOA 诊断标准或国内公认的 KOA 诊断标准; ③治疗组主要干预措施为中药内服，对照组为 NSAIDs 内服。④文献语种限定为中文。

　　1． 3 排除标准 ①回顾性研究; ②治疗组干预措施虽有中药内服疗法，但研究目的并非观察中药作用的临床试验; ③干预措施混杂非药物治疗方法; ④重复检出或发表的文献。

　　2 方 法
　　
　　2． 1 文献检索方法 以“膝关节骨性关节炎”“膝骨性关节炎”“膝骨关节炎”“骨性关节炎”“骨关节炎”“增生性膝关节炎”“中药疗法”“中医药疗法”为关键词，运用计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库 2000 年 1 月至 2012 年 9 月收录的所有相关文献。

　　2． 2 文献质量评价方法 由 2 名评价者独立检索并筛选文献。在参考 Jadad 量表的基础上从随机方法、随机方案的隐藏、是否采用盲法、组间均衡性、随访情况等 5 个方面对文献质量进行评价。评价不一致的由 2 位评价者共同讨论解决。

　　2． 3 统计学方法 采用 Cochrane 协作网提供的Ｒevman5． 1 统计软件进行统计分析。将文献中治疗后症状改善和功能恢复评估为治愈，治愈与显效均作为阳性结果; 有效、无效均作为阴性结果。合并全部临床试验数据，采用 I2 检验对研究效应量进行异质性检验; 不存在异质性时采用固定效应模型进行 Meta分析; 存在异质性时采用随机效应模型进行 Meta 分析; 计算比数比( odds ratio，OＲ) 及其 95% 可信区间( confidence intervals，CI) ; 发表性偏倚采用漏斗图进行分析; 检验水准 α =0． 05。

　　3 结 果

　　3． 1 文献入选结果 按检索策略和资料收集方法，共检索出 590 篇相关文献，经阅读文题、摘要、全文后，排除 558 篇。文献被排除原因: 干预措施有混杂因素 207 篇，对照药物为外用 NSAIDs5 篇，研究非随机对照 212 篇，未设对照组的临床报道 134 篇。通过筛选最终有 32 篇文献纳入研究，共涉及 2 950例患者，详细资料见表 1。

　　3． 2 文献质量评价结果 纳入文献 Jadad 评分普遍不高，最高分为 2 分( 表 1) 。①基线资料的组间均衡性: 32 篇文献均说明了基线资料具有可比性。②随机方 法: 3篇 采 用 随 机 数 字 表 进 行 分 组，3篇按就诊顺序随机分组，其余各篇随机方法未说明。③随机分配方案隐藏: 各篇均未描述。④盲法: 1 篇采用单盲，1 篇采用双盲，其余各篇均未描述。⑤失访或退出: 均未描述。【表1略】
　　
　　3． 3 疗效分析结果 32 篇文献研究结果具有异质性( I2= 55% ，P = 0． 000) ，采用随机效应模型; 治疗组和对照组的有效率分别为 64． 01% 和 43． 96%，治疗组疗效优于对照组，差异有统计学意义( Z = 6． 850，P = 0． 000) ，OＲ = 2． 35，95% CI 为 1． 84 ～ 3． 01( 图 1) 。

　　3． 4 不良反应分析结果 20 篇文献提及对用药安全性的观察，其中 15 篇文献记录了患者用药后不良反应发生情况。治疗组出现不良反应 22 例: 胃肠道不适 16 例，皮肤过敏 2 例，头晕 2例，头痛 2 例。对照组出现不良反应 133 例: 胃肠道不适 88 例，皮肤过敏 6 例; 头晕 7 例，头痛 1 例，消化道出血 2 例，血清转氨酶升高 1 例，未列明具体不良反应 28 例。15 篇文献研究结果无异质性( I2= 2% ，P = 0． 420) ，采用固定效应模型，治疗组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义( Z = 8． 870，P =0． 000) ，OＲ = 0． 14，95% CI 为 0． 09 ～ 0． 21( 图 2) 。

　　3． 5 漏斗图分析结果 根据疗效等级指标及不良反应发生率，以 OＲ 为 X 轴，OＲ 对数值的标准误为 Y轴，完成漏斗图。纳入疗效分析的 32 篇文献及纳入安全性评价的 15 篇文献的漏斗图均呈倒漏斗形，图形两侧分布均匀，提示纳入文献的发表性偏倚不明显( 图 3) 。
　　
　　4 讨 论

　　总体而言，纳入合并分析的 32 篇文献的方法学质量偏低，Jadad 评分都低于 3 分，主要表现为: ①随机化方法运用不佳。32 篇文献中仅 3 篇提到应用随机数字表进行分组，但未具体描述随机分配方案的隐藏方法; 3篇采用按就诊顺序随机分组的方法，未能完全遵守随机分组的原则; 其他仅提到“随机”2 字，未提及具体应用的随机方法。临床试验有很多混杂、偏倚因素，高质量的随机方法可最大限度地平衡组间的基本情况、消除偏倚因素，提高统计检验效能和结果的可信度。②盲法缺失。32 篇文献中仅有 1 篇文献提及双盲，1 篇文献采用单盲，这可能与对照组的药物及其剂型特点有一定关系。由于文献的疗效判断标准并非完全一致，盲法缺失的疗效评价结果主观性较强，尤其当评价的指标为疼痛、肿胀、关节活动度变化等时。③随访、失访情况缺失: 32 篇文献均未描述随访、失访情况。被评价文献方法学上的这些缺陷，严重影响了其结果的可信度。

　　为了避免主观因素对疗效评价结果的影响，笔者在文献分析时对原研究中治疗后的效应指标进行了重新判定，经 Meta 分析结果显示，中药治疗 KOA 的疗效优于 NSAIDs。然而，所纳入的文献多集中于治疗后即刻或近期疗效评价，仅黄海振等对治疗后10 周患者膝关节日常生活活动能力进行了评价。由于资料较少，尚不能确定中药治疗 KOA 的远期疗效是否优于 NSAIDs。应森林等的研究表明，对于病情较重的 KOA，中药的疗效与 NSAIDs 相比无明显差异，且病情越重疗效越差。但该文献中纳入病例仅60 例，所得结论的可信度不高。

　　本研究结果表明，中药治 疗 KOA 疗 效 优 于NSAIDs，且不良反应较少。但由于纳入的文献在方法学上存在问题，Meta 分析得出的结论有一定的局限性，中药治疗 KOA 的疗效和安全性还需要大样本、多中心、随机双盲的临床对照试验来进一步验证。【图表略】

　　参考文献
　　
　　［1］ 刘献祥． 中医药治疗膝骨性关节炎的研究现状［J］． 中医正骨，2012，24( 1) : 3 －7．
　　［2］ 施桂英． 关节炎概要［M］． 北京: 中国医药科技出版社，2000: 327．
　　［3］ 郑广成，郑海伟，张国辉，等． 玻璃酸钠关节腔注射配合小针刀松解治疗膝骨关节炎疗效观察［J］． 中医正骨，2012，24( 1) : 15 － 17．