冠心病合并抑郁症的流行病学特点、发生机制及治疗

　　在当今社会，抑郁、焦虑等心理障碍疾病的发病率越来越高，当合并其他慢性疾病如冠心病、高血压、糖尿病等时，将严重影响疾病的治疗与预后。目前冠心病合并抑郁症的发病率远高于普通人群，现已有研究证实，抑郁症是冠心病的独立危险因素，可使冠心病患者预后恶化。本文就抑郁症与冠心病之间的关系、流行病学特点及目前诊疗情况进行综述。

　　1 冠心病与抑郁症的流行病学特点

　　冠心病是当前世界上致死率最高的疾病之一，抑郁症作为冠心病的独立危险因素，在冠心病病人中发生率明显升高。在美国急性冠脉综合征的患者中，每年有超过 1 700 万的人口存活下来，这个数字平均以每年 120 万的比例逐年增加。这些病人中，2/5 的病人合并有抑郁症状，并且出院后抑郁症状持续存在。Scherrer 等对 4 037 例有心梗病史的严重抑郁障碍患者随访 39 个月后发现，未经充分治疗与难治性抑郁症患者的死亡率分别是治愈者的 3. 04 和 1. 71倍。但是一些心脏病中心的研究发现，一线医生不能有效地识别心梗后病人是否合并有抑郁，心梗后抑郁的治疗比例不足 15%。《中国城市非精神科病人抑郁、焦虑及抑郁合并焦虑症状患病率研究》表明，心血管病人伴发抑郁率为 22. 8%，且女性发病率高于男性。心血管医生对抑郁症患者诊断率为 3. 7%，对抑郁障碍患者治疗率更低，平均为 2. 4%。

　　2 抑郁症与冠心病的发生机制

　　抑郁对冠心病产生影响的病理生理机制尚不十分清楚，目前大量的临床研究发现抑郁主要通过生物学机制及行为学机制对冠心病产生影响。

　　2． 1 生物学机制

　　2． 1. 1 血小板活性增强 5-羟色胺(5-HT) 是一种单胺型神经递质，抑郁症患者血液中 5-HT 浓度明显升高，5-HT 与血小板表面受体结合，可以激活血小板。与非抑郁状态相比，抑郁状态下，血小板活性增强，激活的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体和 P-选择素明显增加，血浆中 β 球蛋白及血小板因子-4 水平明显增加。

　　这可能是抑郁患者心血管事件增加的原因之一。

　　SADHART 试验表明，急性冠脉综合征合并抑郁的患者使用舍曲林(5-HT 再摄取抑制剂) 治疗 24 周后，血浆中 β 球蛋白和 P-选择素含量下降，血小板活性被抑制。

　　2． 1. 2 炎症反应与氧化应激 冠脉粥样硬化是一种非特异性炎症反应，目前研究证实多项炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF-α) 、白细胞介素-1(IL-1) 、C 反应蛋白(CRP) 、可溶性细胞间黏附因子-1(sICAM1) 、可溶性血管细胞黏附因子-1 等与冠心病密切相关。无冠心病的抑郁病人与非抑郁病人相比，CRP 水平明显升高。NHANES Ⅲ研究发现，有重度抑郁的患者 CRP 水平比非抑郁病人明显升高(OR =1. 64) ，并且数据表明抑郁患者外周血白细胞总数及 B 细胞、T 细胞升高。

　　Schaefer 等研究发现，大脑血管内皮细胞表达sICAM-1 水平与抑郁症密切相关，并且心理压力增加循环粒细胞、淋巴细胞、单核细胞中 sICAM-1 的表达。

　　在冠心病及抑郁的病人中，炎症因子水平升高，具有抗炎症作用的 ω-3 型多不饱和脂肪酸浓度、IL-10 水平下降。Parissis 等研究发现，抑郁患者体内 IL-10 水平下降，而促炎症因子 IL-6、TNF-α 水平升高。在大多数心理疾病中，氧化应激与炎症反应密切相关。活性氧(ROS) 可增加细胞膜脂质过氧化。ROS 通过有氧代谢的生理及病理生理过程产生，抑郁症引起的心理压力亦可使得 ROS 水平增加，引起局部组织缺血、炎症反应。这些研究反映了抑郁状态下炎症反应及氧化应激增强，可增加心血管事件发生风险。

　　2． 1. 3 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴调节异常 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hypothalamo hypophyso adrenalaxis，HPA) 是神经内分泌系统的重要组成部分，参与控制应激反应，并调节多项身体活动。抑郁状态可激活 HPA，引起交感神经系统亢进，进而引起血儿茶酚胺(肾上腺素和去甲肾上腺素) 水平和血清皮质醇水平增高。Gold 等发现，严重的抑郁患者脑脊液及血浆中去甲肾上腺素增多，心率加快，血压升高，并且高水平儿茶酚胺可使心肌收缩力增强，心肌兴奋性增加，可导致不良心血管事件的发生。皮质醇水平升高，可引起糖及脂质代谢紊乱，造成高脂血症及胰岛素抵抗。

　　这些都可以通过促炎症因子的作用而导致代谢综合征，增加心血管病风险。Otte 等对 693 名冠心病病人测定24 h 尿皮质醇，合并抑郁的冠心病患者24 h 尿皮质醇水平明显高于非抑郁患者［(42 ±25) vs (36 ±20) μg·d－ 1，P ＜0. 01。

　　2． 1. 4 心率变异性降低 心率变异性是指心电图上窦性心律两个连续 R 波间隔的标准差，即逐次心跳周期差异的变化情况，它反映了血液循环动力学改变或存在其他生理干扰时自主神经系统改变心率的能力。

　　在迷走神经活性增高或交感神经活性减低时，心率变异性增高，反之降低。多项临床研究也发现，抑郁症患者以及抑郁症合并冠心病患者心率变异性下降，使心律失常发生风险大大增加，对于新近发生心肌梗死的患者或者稳定的冠心病患者来说，是其死亡率的有力且独立的预测因素。

　　2． 1. 5 内皮功能紊乱 血管内皮细胞是介于血流和血管壁组织之间的一层单核细胞，可通过分泌一系列NO、PGI2、ET-1 等血管活性物质发挥调节血管紧张性、抗血栓形成、抑制平滑肌细胞增殖及血管壁炎症反应等功能，从而维持血管平衡稳态。内皮功能紊乱是心血管疾病患者发生心脏死亡事件的独立危险因素。

　　Pizzi 等研究发现，抑郁症患者血管内皮功能紊乱，内皮细胞释放的舒血管因子如 NO 等减少，缩血管因子增多，打破血管平衡稳态，最终导致一系列心血管事件的发生。

　　2． 1. 6 自主神经功能失调 Wang 等研究发现抑郁症患者心脏自主神经功能调节紊乱。抑郁症患者自主神经调节功能紊乱，血液中儿茶酚胺类物质增加，可以导致血管收缩、高血压、血小板活性增强、炎症因子释放增加，这些因素均可增加抑郁症患者罹患心血管事件的风险。Wang 等连续 30 h 监测抑郁与非抑郁患者脑脊液中去甲肾上腺素水平及血浆中皮质醇水平每小时的变化规律，研究发现抑郁患者脑脊液中去甲肾上腺素水平及血浆中皮质醇水平明显升高。

　　2． 1. 7 昼夜节律紊乱 在冠心病与抑郁症患者中，内源性昼夜节律发生改变，主要表现为褪黑素水平改变。

　　褪黑素主要是由松果体产生的一种胺类激素，有调节昼夜节律的作用，并且褪黑素的分泌是有昼夜节律的，一般夜晚水平高、白天水平低，夜间褪黑素水平的高低直接影响到睡眠的质量。抑郁症患者夜间褪黑素水平较低。而心血管事件易发生在凌晨 6: 00 到下午2: 00，然而抑郁症病人心肌梗死易发生在晚上 10: 00到凌晨 6: 00。这表明抑郁可能通过昼夜节律紊乱影响冠心病事件的发生。

　　2． 1. 8 遗传易感因素 抑郁症与冠心病存在共同的基因易损性，比如炎症反应与氧化应激等。研究发现，在抑郁与冠心病患者中，循环白细胞的端粒长度下降(其为氧化应激的遗传标记) ，当其缩短到一定长度会诱发细胞凋亡，反映了其遗传易感性。一项研究发现，抑郁病人 ω-3 脂肪酸合成途径受损，这一代谢途径的候选基因表达下调，使具有抗炎、保护心脏作用的脂肪酸含量下降。McCaffery 等研究发现，假性血友病因子基因中的单核苷酸多态性与冠心病合并抑郁密切相关。数据表明假性血友病因子与炎症反应、内皮功能紊乱、血小板聚集密切相关，可影响冠心病事件发生。

　　2． 2 行为学机制

　　多项研究证实合并有冠心病、糖尿病、高血压等慢性病的抑郁症患者治疗依从性差。Kronish 等研究发现，急性冠脉综合征合并抑郁症病人坚持冠心病二级预防如运动、饮食、戒烟等的依从性差，并且与非抑郁病人相比，抑郁病人服用药物依从性差。Bunde等研究发现，抑郁患者与非抑郁患者相比，发生急性冠脉综合征后就诊时间延迟 12 h，这将严重影响冠心病预后。Druss 等研究发现，有心理疾病的患者接受冠脉血运重建治疗的可能性下降。急性冠脉综合征患者药物依从性与临床预后密切相关。一项 940 的冠心病门诊病人研究发现，14% 的抑郁患者不按照医嘱服用药物，5% 的非抑郁患者不按照医嘱服用药物。一项 1 521 名心肌梗死后病人的研究发现，不规律服用阿司匹林、他汀类降脂药物、β 受体阻滞剂将明显增加患者死亡率(HR =3. 81; 95% CI 为 1. 88 ～7. 72) 。

　　3 冠心病患者抗抑郁治疗

　　治疗的目的是减低抑郁症和冠心病共病患者的发病率和死亡率。但是目前尚没有明确的试验研究表明抗抑郁治疗能够改善急性冠脉综合征患者的预后。目前冠心病患者的抗抑郁治疗主要有药物、心理、运动支持疗法等。

　　3． 1 药物治疗

　　目前抗抑郁治疗的药物主要有传统的三环类抗抑郁药物、单胺氧化酶抑制剂及新型的抗抑郁药物如选择性 5-HT 再摄取抑制剂等。抗抑郁药物的使用需同时评估药物对心脏的影响，多项临床研究发现三环类抗抑郁药物、单胺氧化酶抑制剂可增加抑郁症患者冠心病发病风险，比如引起心率加快，诱发心律失常、延长 QT 间期等不良反应，而限制了其临床应用。而新型抗抑郁药物选择性 5-HT 再摄取抑制剂(selectiveserotonin reuptake inhibitors，SSRIs) 主要通过选择性阻断 5-HT 再摄取发挥作用。并且有研究发现它可通过抑制炎症因子的释放来改善血管内皮功能。Mazza等的 Meta 分析发现 5-HT 再摄取抑制剂可减少急性冠脉综合征患者再住院率。

　　3． 2 心理治疗

　　目前循证证据较多的有关抑郁症急性期有效的心理治疗方法包括认知行为治疗(CBT) 、人际心理治疗(IPT) 和行为心理治疗(如行为激活) ，这些对轻到中度抑郁症的疗效与抗抑郁药相仿，但对严重的或内源性抑郁往往需与药物治疗合用。对于慢性抑郁，CBT和 IPT 的疗效可能差于药物治疗，但在急性期，心理治疗可能有助于改善慢性患者的社交技能及其与抑郁相关的功能损害。一项最近的 Meta 分析显示，无论是单独使用 IPT 还是将其与药物疗法联合使用，IPT都能够有效治疗抑郁症。

　　3． 3 运动治疗

　　适度锻炼有利于血压、血脂等危险因素的控制，减轻心血管疾病导致的精神压力，改善抑郁症状。Naci等进行的一项 Meta 分析表明，在冠心病二级预防中，运动带来的生存获益与药物干预基本相似。但目前关于冠心病合并抑郁患者运动治疗的大规模临床随机对照试验仍十分有限，Trivedi 等研究发现，对绝大多数久坐不动的重度抑郁症患者来说，以医生处方的锻炼作为药物治疗的补充方法，能有效缓解病症，而且锻炼量越大，症状缓解程度越高。

　　3． 4 其他

　　大脑影像学和尸检研究发现，抑郁症患者的大脑内连接通路大量减少，情感调节相关脑区的连接功能受损。神经胶质细胞对神经元的生长与功能维持起重要支持作用，尸检病理报告显示抑郁症患者脑组织中神经胶质细胞明显减少。Elsayed 和他的团队研究发现，成纤维细胞生长因子-2(FGF2) 可以促进神经胶质细胞的增殖，并抑制其减少，从而增加胶质细胞的数量。这项研究发现了一种靶向治疗抑郁症的新途径，我们可以通过促进胶质细胞的生成与维持，为神经元执行其功能提供良好的环境支持，但仍需进一步就应用于临床治疗进行研究。

　　4 结 语

　　抑郁是冠心病发生的独立危险因素，但两者间相互联系的很多机制还不是很清楚，有待大量的临床及试验研究。此外，目前尚没有明确的试验研究表明抗抑郁治疗能够改善急性冠脉综合征患者的预后，但抗抑郁治疗可以缓解患者抑郁症状，增加冠心病患者治疗依从性，纠正不良生活习惯，有利于冠心病的预防。

　　目前面临的问题是很多医生不能有效识别躯体疾病合并抑郁情绪，需要更加健全的健康护理模式来改善抑郁症患者的抑郁症状，同时降低心血管事件的发生率及患者的死亡率。