脑－肠轴参与对动物摄食行为的调节研究综述

　　随着人类疾病如肥胖、糖尿病、局部缺血性心脏病和癌症等的日益增多，饮食调控已成为全球关注的焦点[1-2],脑-肠轴和外周激素参与的食欲调控已成为近几年的研究热点，并且在调控摄食和能量平衡的分子信号通路方面的研究已有了巨大的进展。

　　对动物而言，也越来越多地关注于由脑-肠轴整合的中枢神经系统和肠神经系统共同参与对摄食行为调节的研究[3].摄食调控的机制是一个复杂的生理生化过程，对动物摄食行为和能量稳态的调节受到传入到大脑中的各种反映营养状态和外部环境信号的共同影响。脑-肠轴系统能充分感应机体的营养状况，同时释放的脑-肠肽及相关神经递质共同参与对食物摄取的调节，以维持机体的能量稳态[4].因此，提高对脑-肠轴的重视，有助于加强对动物胃肠道动力学反应的认识。本文对近几年脑-肠轴参与对动物摄食行为的调节，以及脑-肠肽类激素在动物摄食。行为调节作用的研究进展进行了综述，为动物营养生理学及动物自身病理生理方面的研究提供理论支持。

　　1动物摄食的神经内分泌调节

　　动物摄食的体内调节分为物理、化学和神经内分泌调节。物理调节主要与胃肠充盈状态及胃肠动力有关。哺乳动物的胃肠道中均存在着牵张感受器，这些感受器受到食物的机械刺激后，则可增强迷走神经元活动，引起下丘脑中下位区域兴奋，从而使动物停止采食。化学调节信号来源于体液中的葡萄糖、游离脂肪酸、肽类和氨基酸等营养物质，它们均为下丘脑饱感中枢的化学信号。哺乳动物和禽类的摄食主要受到神经内分泌调节，而脑-肠轴是将大脑中枢神经系统和胃肠道联系起来的神经内分泌网络，是中枢神经系统（Central nervous system,CNS）与肠神经系统（Enteric nervous system,ENS）之间的双向整合系统，包括有迷走神经、交感神经及脊神经等神经回路，以及细胞因子、激素、神经肽等体液回路，具有多种生理功能。笔者对脑-肠轴参与的摄食调节过程进行了分析并建立脑-肠轴示意图（图1），下丘脑和脑干是主要的调节摄食和能量稳态的中枢神经系统，这些脑部区域接受外周神经和胃肠激素的刺激信号参与对摄食的调节[5-7].下丘脑腹内侧核（VMN）和外侧区（LHA）分别被称为饱食中枢和摄食中枢，而下丘脑弓状核（ARC）对食物的摄取也起着重要的调节作用。

　　ARC包含有两个中枢食欲调节的关键区域，对食物的摄取起着不同的作用[8-9],内侧的神经肽-豚鼠相关蛋白（NPY/AgRP）为促食欲神经元，ARC外侧的前阿片黑皮质素原和可卡因-苯丙胺调节转录肽（POMC/CART）为抑制食欲神经元。动物机体借助脑-肠轴间的这种神经内分泌网络参与对胃肠功能的调节是通过信号的传导来实现的，而这种信号传导因子是活性肽类。这种活性肽存在于脑和外周神经组织中，同时也存在于消化道中，此类双重分布的活性肽被称为脑-肠肽，脑-肠肽兼有神经递质和激素的双重作用。

　　2脑-肠肽在动物摄食调控中的作用

　　胃肠道是脑-肠轴体系中重要的参与者，动物营养物质的摄入与食欲息息相关，食欲调节包括长期和短期调节。长期食欲调节反应了机体的能量稳态，短期食欲调节是由胃肠道分泌的脑-肠肽传递信号给下丘脑和脑干，通过交互作用来调节动物摄食开始或结束。目前发现的50多种胃肠肽类激素中有20多种是脑-肠肽。

　　2.1 促进摄食的脑-肠肽

　　2.1.1 Ghrelin  Ghrelin是一种主要分泌于胃的脑-肠肽，具有促进生长激素释放和调节食欲等重要的生物学功能[10].人和大鼠体内Ghrelin是含有28个氨基酸残基的脑-肠肽，而鸡、兔及小鼠的体内检测到的Ghrelin含有26个氨基酸残基。其N端第3位丝氨酸残基被疏水的n-辛酰基修饰，这种酰基化的Ghrelin对于维持Ghrelin的生物活性是必需的，可通过血脑屏障，与其受体相结合发挥调节作用。

　　Ghrelin主要由胃内分泌，在下丘脑、肠道、肾和胎盘等也有少量分泌。对猪、绵羊、山羊、牛和大鼠的胃肠道细胞研究表明，Ghrelin免疫活性细胞主要分布于胃的泌酸腺黏膜部位，猪以贲门和幽门部位较多[11],奶山羊体内以皱胃黏膜内最多，沿着小肠各段逐渐减少，瘤胃、网胃和瓣胃内Ghrelin免疫阳性细胞最少[12].

　　Ghrelin是一 种 促 食 欲 的 脑-肠 肽[13],试 验 表明，Ghrelin具有强烈的促进动物摄食，增加动物体重的作用[13-14].其促食欲作用与动物能量消耗和动物的摄食节律密切相关[15].猪采食营养物质如色氨酸可能通过刺激胃内Ghrelin的分泌及表达量而增加摄食量[16],但在摄食后1h内急剧下降。给断奶仔猪静脉注射外源Ghrelin,5d后发现与注射生理盐水组的仔猪相比，摄食次数增加，体重也明显增大[17].研究发现，给幼龄野生红鳟鱼投喂Ghrelin,增加了采食活动和游动能力，鱼体重也增加[18].研究表明，Ghrelin促进摄食的作用机制是通过中枢和外周食欲调节网络实现的[14],激活位于弓状核产生的NPY/AgRP神 经 元 的GH-R,促 进NPY和AGRP的表达和释放，刺激食物的摄入。

　　Ghrelin及其受体也表达在大鼠的迷走传入神经元[19],向大鼠腹腔内注射Ghrelin发现，大鼠的摄食量增加，可能的机制是Ghrelin选择性刺激膈下迷走神经，通过迷走神经将神经信号传入大脑从而导致大鼠摄食增加。

　　2.1.2神经肽Y 神经肽Y（Neuropeptide Y,NPY）是含有36个氨基酸残基的脑-肠肽，广泛存在于大脑中枢及外周神经系统中[20-21].目前研究发现哺乳动物体内NPY有5种不同的受体亚型，其中只有Y1和Y5参与对动物 食物 摄取的调节[22].

　　NPY产生于下丘脑弓状核，并通过轴突传递到室旁核，室旁核中的NPY与Y1或Y5受体结合，产生的信号抑制交感神经兴奋，从而提高食欲，增加采食量。动物摄入的日粮营养状态也会影响动物体内NPY的表达[23],研究发现动物机体空腹时下丘脑中NPY mRNA的表达量增加，NPY释放增多，而进食后减少。因此，NPY被认为是一种重要的摄食调节因子[24].下丘脑弓状核中NPY/AgRP神经元对促食欲的调节起重要作用，对成年小鼠研究表明，选择性的去除NPY/AgRP神经元，可显着的降低小鼠的采食量，因此NPY/AgRP神经元对小鼠机体健 康 不 可 缺 少[25].研 究 表 明，向 脑 室 内 注 射NPY可显着增加动物的摄食量，并抑制交感神经活性，降低能量消耗，引起动物体重增加。在哺乳动物体内，NPY与CCK和Leptin等脑-肠肽共同参与对食物摄取的调节[26].NPY的基因及其cDNA的研究已在不同品种鱼类体内发现，如草鱼[27]、斑马鱼[28]和金鱼[29]等。已有研究报道，由中枢或外周注射NPY均 可 不 同 程 度 的 刺 激 鱼 类 摄 食 量 增加[27,30].

　　2.1.3食欲肽 食欲肽（Orexin）是下丘脑分泌的一种促食欲神经肽，分为Orexin A和Orexin B.Orexin及其受体在人和动物的脑及其他组织均有分布[31-32].然而在不同种属动物Orexin及其受体的分布也不同，研究发现，Orexin在猪[33-34]、新生狗[35]和马[36]的胃肠道神经系统均有分布，而在反刍动物体内Orexin并没有作用于肠神经系统，而是在肠道黏膜下层和肌层发现有OX1R的分布[37].研究表明，Orexin具有促进哺乳动物对食物摄取的作用[32],给大鼠脑室内注射Orexin后激活了促采食神经元，并呈剂量依赖性促进大鼠进食。通过脑室注射Orexin会引起洞穴鱼和斑马鱼食欲增加[38-39].

　　研究表明，Orexin促食欲的作用机制主要是激活G蛋白耦联的细胞表面受体OX1R和OX2R,进而参与机体对摄食行为的调节。并且Orexin的释放受到动物日粮营养状态的影响，可通过调节与摄食有关的神经通路活性进而调控摄食[40].

　　2.2抑制摄食的脑-肠肽

　　2.2.1胰高血糖素样肽1 胰高血糖素样肽 1（Glucagon like peptide-1,GLP-1）是含有30个氨基酸残基的肽类，采用免疫组织化学方法对大鼠、猪和人胎儿体内研究发现，GLP-1免疫阳性受体细胞主要分布在胰腺及肠道远端、回肠末端、结肠和直肠的L-细胞分泌较多，不同种属动物间的GLP-1受体细胞密度分布不同，但分布规律趋于一致，即由肠道近端向远端逐渐增多[41].GLP-1神经元在脑中（如下丘脑、脑干尾端的孤束核（NTS）、背侧丘脑和隔区以及大脑皮层等）都有广泛的分布[42].

　　GLP-1在肠道和脑中的广泛分布表明它们之间存在整合作用，在中枢神经系统中具有对动物摄食行为进行调控的重要生理功能。研究发现，GLP-1的主要功能是分泌血糖依赖性的肠促胰岛素，对维持血糖水平起重要作用。目前越来越多的研究发现GLP-1还可以通过脑-肠轴作用，发挥延缓胃排空，抑制肠道运动，增加饱腹感和抑制动物摄食[43-45]等作用，从而减少体重。给正常和肥胖的人静脉注射GLP-1后发现呈剂量依赖性的减少食物摄取，延缓胃排空。通过外周注射GLP-1后发现VMH和PVN的GLP-1神经元密度增大[46].通过免疫细胞化学和免疫印迹方法在大鼠体内研究发现GLP-1R蛋白表达在大鼠的迷走传入神经元[47],静脉注射GLP-1后呈剂量依赖性抑制大鼠对食物的摄取[48],GLP-1对摄食调节机制可能是由脑干中的GLP-1激活神经元通过迷走传入神经元[49]和脑干通路发挥作用[50],进而延缓胃肠道排空速度，增强动物饱感，从而减少对食物的摄取，而这种厌食反应在切断迷走神经的啮齿动物体内没有变化[51].以上研究表明，GLP-1是通过下丘脑和脑干 区 域 引 起 动 物 食 欲 下 降 和 摄 食 量 减 少，但GLP-1传出神经元到达下丘脑作用靶点对摄食调控的机制还需要进一步研究。

　　2.2.2胆囊收缩素 胆囊收缩素（Cholecystoki-nin,CCK）是一种典型的脑-肠肽，广泛分布于胃肠道和中枢及外周神经系统，并以神经递质的形式发挥重要的生理作用[52-53].CCK存在着多种分子形式，研究者在多种动物肠道发现有CCK58、CCK22、CCK8、CCK7、CCK6和CCK5等。研究表明，猪的CCK分子在脑和肠道组织是相同的，而不同分子形式的CCK是由于翻译后加工所致。

　　CCK受体分为两型，CCK-AR和CCK-BR. CCK-AR主要分布在外周 组 织 如 胰 腺、胆 囊 及 肠 道 的 迷 走 传 入 神 经元[54],中枢神经系统上的某些区域也有分布，CCK-AR主要参与对食物摄取的调控。CCK-BR有不同的分布，发现在大脑皮层、下丘脑、迷走神经和胃黏膜上，这些区域涉及到对食欲进行调节。研究证实，CCK是动物摄食后从小肠内释放，通过与靶细胞膜上的特异性受体结合而发挥促胰酶分泌、胆囊收缩、延缓胃排空和抑制摄食等生理作用[55].CCK被认为是一种饱感因子，因其不能通过血脑屏障，静脉注射的CCK必然作用于外周部位引起动物饱感信号增强，因此，CCK是外周摄食调节的主要生理因子。

　　不同CCK的分子形式、不同动物和不同的生理状态，对动物摄食的调控也存在差异。对兔、猪和羊等动物已有报道，无论外源性的CCK还是内源性的CCK都可能引起动物机体产生饱感，从而降低动物的摄食量。脂肪是强大的内源性CCK释放的刺激物，脂肪酸可与小肠上皮细胞的G-蛋白偶联受体相结合以促进CCK的释放，从而引起动物短期的饱感[56].给鸡静脉注射不同剂量的CCK后发现，鸡的采食量呈剂量依赖性降低。对禁食的荷斯坦小母牛研究发现，其饲喂后小肠上皮细胞的CCK mR-NA表达量明显上升，说明CCK可能参与牛的摄食调节[57].

　　有研究报道，介导CCK抑制动物对食物摄取的主要途径有抑制胃排空途径和迷走神经途径[58],研究表明，向羊的脑脊液中注入一定量的CCK发现羊的采食量下降，但若向脑室内注入CCK的抑制剂后，动物的摄食量有明显的上升[59].体外培养迷走传入神经元，在无血清时添加CCK可通过蛋白激酶C（PKC）和cAMP反 应 元 件 结 合 蛋 白 途 径 激 活CART的表达。

　　CCK还可以通过与此途径中其他肽类激素的释放，共同参与对食物摄取的调控，如瘦素、食欲素-A等。CCK参与动物机体生理功能的发挥是无可争议的，但其对动物摄食调节的复杂机制还有待于进一步研究。

　　2.2.3肽YY 肽YY（Peptide tyrosine tyro-sine,PYY）是含有36个氨基酸残基的肽类，广泛存在于哺乳动物的肠道和神经系统中，采用免疫组织化学方法对不同发育阶段的牛的不同部位研究发现，牛的食道和胃中没有PYY表达，而在肠道各个部位均存在，小肠中PYY阳性细胞较少，从回肠到直肠逐渐增多，PYY阳性细胞在胎儿时期表达最多，与其相比，在犊牛和成年牛体内较少[60].研究发现，PYY3-36参与动物的摄食调节和能量稳态[61].

　　研究表明，长期注射PYY3-36能减少小鼠和兔的摄食量及体重增加量，而且动物摄食量的减少与注射PYY3-36的量存在剂量依赖关系。给鼠的腹腔注射PYY3-36后，发现鼠的摄食量减少，体重降低[62].还有研究报道，给禁食动物的腹腔注射PYY3-36会抑制动物的摄食，但在持续饲喂的动物注射PYY3-36后，对摄食量的影响并不明显。此外，PYY可与其他脑-肠肽共同参与对食物摄取的调节[63-64],但调节机制有待于进一步研究。

　　3小结

　　大量的研究和实践表明，脑-肠轴在动物摄食行为调节方面的作用是不可忽视的，深入研究脑-肠轴对动物摄食调控的机制，有利于更好地了解动物摄食中枢调节的信号整合位点及作用方式，明确迷走神经在脑-肠轴信号的作用，对于动物营养生理学的研究具有重要的理论意义。同时，可与动物自然的摄食行为相结合，对于合理配制日粮有较大的帮助，这不但有利于改善动物食欲，促进动物健康生长，而且有利于提高经济效益。此外，脑-肠肽作为动物体内的神经内分泌调节剂，对动物的繁殖能力、仔畜存活率和维持动物机体生长发育，都会起到良好的促进作用，此外还有其他脑-肠肽（如Leptin、OXM和PP等）共同参与对动物摄食的调节，但脑-肠肽间的相互作用对动物摄食行为的调控机制，仍有待于进一步研究。

　　参考文献（References）：

　　[1]WHITLOCK G,LEWINGTON S,SHERLIKER P,etal.Body-mass index and cause-specific mortality in900 000adults:collaborative analyses of 57prospec-tive studies[J].Lancet,2009,373（9669）：1083-1096.

　　[2]ZHENG W,MCLERRAN D F,ROLLAND B,et al.Association between body-mass index and risk ofdeath in more than 1 million Asians[J].N Engl JMed,2011,364（8）：719-729.

　　[3]BREEN D M,YANG C S,LAM T K T.Gut-brainsignalling:how lipids can trigger the gut[J].DiabetesMetab Res Rev,2011,27（2）：113-119.

　　[4]MITHIEUX G.Crosstalk between gast