骨重建过程中神经调控的作用综述

　　骨代谢活动中骨吸收和骨形成在时间和空间上的紧密偶联过程称为骨重建.以往认为骨重建的调控仅涉及骨的局部因素,自从发现瘦素对骨代谢的调节部分通过中枢交感神经系统进行,越来越多的证据表明神经精神因素参与了骨量调节,在骨重建过程中发挥重要作用,本文主要介绍神经调控在骨重建过程中的作用.

　　1 交感神经系统与骨重建

　　交感 神 经 系 统 ( sympathetic nervous system,SNS) 是自主神经系统的重要组成部分,由中枢部、交感干、神经节、神经和神经丛组成,广泛分布于外周组织器官.骨组织中有交感和感觉神经纤维存在,其中骨生长板和长骨干骺端密度最大神经系统主要通过组织器官中的肾上腺素能受体( adrenergicreceptor,AR) 起作用,骨细胞与破骨细胞均存在AR,目前发现的 AR 主要有 5 种亚型,包括 α1、α2、β1、β2、β3.研究表明 α1 受体激活可以促进骨的形成,而 β2 受体在骨的代谢过程中主要起着抑制作用.尽管 SNS 通过成骨细胞表面 α、β 受体调节骨形成之间存在不一致性,但多数学者认为在 SNS 调节骨形成的过程中主要起抑制作用.

　　1. 1 SNS 对成骨细胞和骨形成的影响

　　SNS 对骨代谢的调节主要是通过组织器官 AR受体,特别是 β2 肾上腺素能受体( Adrβ2) 发挥作用.既往研究中发现 Adrβ2 基因缺乏小鼠表现为骨的生成增加,骨的吸收降低,表现为较高骨量[1].

　　同样,缺乏 Adrβ2 下游调节剂即腺苷酰环化酶小鼠表现为骨量增加且增加生物力学特性,给予非选择性 Adrβ 受体阻滞剂普萘洛尔后小鼠骨量明显增加,但给予非选择性 β 异丙肾上腺素拮抗剂或 β2肾上腺素拮抗剂盐酸克伦特罗或沙丁胺醇后,小鼠骨量明显减少[2].当成骨细胞交感神经系统的Adrβ2 通路被激活后,环磷酸腺苷( cyclic adenosinemonophosphate,cAMP ) 的 反 应 元 件 结 合 蛋 白( CREB) 的磷酸化被阻碍[3],引起下游 cloc 基因表达,进而抑制 c-myc 的表达,导致细胞周期蛋白 D1下调,进而抑制成骨细胞的增殖,最终引起骨量减少.除 Adrβ2 外,Adrα1 也参与骨的代谢.Suzuki等研究发现肾上腺素可激活 Adrα1,从而增强小鼠成骨样细胞生长期 DNA 合成以及碱性磷酸酶( ALP) 活性,进一步研究表明,肾上腺素与 Adrα1 结合后,通过 Adrα1 激活可增加骨代谢活性,促进骨的生成.尽管 SNS 通过 Adrα1 和 Adrβ2 调节骨形成的结论不一致,但目前认为交感神经兴奋的结果是抑制成骨细胞活性,降低骨的生成.

　　1. 2 SNS 对破骨细胞和骨吸收的影响

　　SNS 对破骨细胞的调节也是通过 Adrβ2 起作用.IL-6、IL-11 和 PGE2 等对破骨细胞的分化和功能调节起到重要作用,β 受体激动剂激动后可激活骨细胞生成因子如 IL-6、IL-11 和前列腺素 E2等,以增加破骨细胞的活性,从而减低骨量.以往研究发现,小鼠脑室内注射脂多糖后可通过交感神经纤维增加其颅盖骨 IL-6 表达,β 受体激动剂不仅可以减低小鼠的骨量,还可以减弱小鼠骨的机械性能.此外,组织细胞学发现,破骨细胞数量增加,覆盖面积也增加,这提示 β 受体参与介导 SNS 对破骨细胞的调节.β 受体除可以直接调节破骨细胞外,还可以通过调节成骨细胞分泌因子间接影响破骨细胞.从野生型和 Adrβ2-/-小鼠提取成骨细胞、破骨细胞进行研究发现,肾上腺素激动剂可通过增加成骨细胞细胞核因子 κB 受体活化因子配基( RANKL) 的表达来间接刺激破骨细胞的分化[4].SNS 对破骨细胞的调节主要通过 β2 受体来完成,最近研究发现 α1 受体也参与骨的吸收过程[5],小鼠 α1 受体激活后可通过激活蛋白激酶通路促进成骨样细胞 RANKL 表达,相反 α1 受体阻滞后则可以降低 RANKL 表达水平.SNS 既可以通过 β2 受体,也可通过 α1 受体调节成骨细胞 RANKL 基因表达.小鼠神经节和破骨细胞进行共同培养时,可发现两者之间存在神经突-细胞通讯,α1 受体阻滞剂可阻断两者之间通讯,而α1 受体激动剂可增加两者之间信号传导,进而增加破骨细胞中 IL-1 表达.由此可见,SNS 既可以通过Adrβ2 也可通过 Adrα1 的激活来增加兴奋破骨细胞,从而增加骨的吸收.

　　2 副交感神经系统与骨代谢

　　除交感神经系统外,副交感神经系统在骨代谢调控方面也起到重要作用.副交感神经主要神经递质是乙酰胆碱,乙酰胆碱有 5 种毒蕈碱样乙酰胆碱受体( M1R ~ 5R) .其中 M3 受体( M3R) 是目前被证实的惟一影响骨代谢的毒蕈碱受体[6].M3R 在1提示 M3R 通过中枢神经系统调节骨代谢.M3 毒蕈碱受体和特异 M3 毒蕈碱受体神经元转录因子基因敲除小鼠交感神经活性增加,引起骨形成的减少和骨的吸收增加,导致低骨量表现,而成骨细胞特异性M3 毒蕈碱受体-/ -小鼠并不表现出骨质异常,这表明副交感神经通过靶向神经元影响骨量代谢,副交感神经和 SNS 之间的平衡系统共同调节骨的代谢.

　　3 瘦素与骨重建

　　瘦素是一种源于脂肪细胞的激素,通过瘦素受体发挥对骨和能量代谢的调控,瘦素受体共有 6 种异构体,主要在下丘脑表达,此外肝脏、肺、肾脏、胰腺、脂肪细胞和骨髓中也有表达.瘦素通过中枢和外周两种途径调节骨的代谢.

　　3. 1 瘦素通过中枢神经系统调节骨代谢

　　瘦素对骨代谢影响主要通过下丘脑途径抑制成骨细胞的骨形成过程.Ducy 等[7]发现瘦素基因缺陷和瘦素受体基因缺陷小鼠( ob/ob、db/db) 均表现为骨形成增加和骨矿物质沉积率增加.给 ob/ob 小鼠脑室内注射瘦素后可致其骨密度下降,而此时外周血循环中并未检测到瘦素; 外周循环给予输注瘦素后则不出现以上改变,这表明瘦素具有强烈的中枢性抑制骨形成的作用.实验研究表明,合成血清素的脑干神经元可表达瘦素受体,脑室内注射瘦素可以减少野生型小鼠脑干神经元血清素的合成及释放[8],而 ob/ob 小鼠的下丘脑具有高浓度的血清素,将该小鼠下丘脑血清素浓度恢复至正常水平后,可改善其骨表型,这表明瘦素抑制骨形成是通过血清素在脑干和下丘脑神经元之间作为神经递质发挥介导作用.

　　3. 2 瘦素通过 SNS 参与骨代谢调节

　　SNS 是瘦素通过中枢神经系统调节骨代谢的下游介导物.瘦素通过减少脑源性血清素的合成,减少对 SNS 的抑制,进而增强 SNS 的活性,然后通过作用于成骨细胞表达的肾上腺 β2 受体发挥作用.

　　此外,在瘦素通过下丘脑腹内侧核增强交感神经的活性体外实验中,应用异丙肾上腺素处理的成骨细胞可以引起 Adrβ2 缺乏小鼠的破骨细胞前体的分化.而向脑室内注射瘦素并不能阻止因 Adrβ2 缺乏小鼠导致的骨吸收改变,提示瘦素通过交感神经通路 Adrβ2 调节破骨细胞形成,此外成骨细胞Adrβ2 被激活还可引起 RANKL 的表达从而增加骨的吸收.

　　3. 3 瘦素通过神经肽调节骨代谢

　　瘦素 还 可 与 下 丘 脑 神 经 肽 如 神 经 介 素 U( NMU) 和神经肽 Y( NPY) 相互作用参与骨代谢的调节.以往研究发现: NMU 和 NPY 缺乏小鼠均表现为骨形成增加[9],但 NMU 缺乏小鼠未表现出瘦素或交感神经系统介导的骨形成抑制效应,且分子生物钟基因的表达出现下调,这提示 NMU 可能通过某种机制影响分子生物钟基因的表达,从而参与瘦素对骨重建的调节.此外瘦素与下丘脑弓形核受体结合还可诱导可卡因-安非他明调节转录肽( CART) 基因的表达,降低成骨细胞 RANKL 的表达,进而使骨吸收减少[10-11],但确切的机制尚进一步研究.