草铵膦急性中毒如果患儿的治疗过程和药学监护探讨

　　摘要：草铵膦是目前农业中广泛使用的一种除草剂, 其作用靶点是谷氨酰胺合成酶 (GS) 。草铵膦不仅抑制植物体内GS致其死亡, 同样可对动物体内的GS不可逆抑制并破坏其后GS相关过程, 对其氮代谢造成影响, 但人类服用草铵膦后的中毒解救目前在国内未见文献报道。本文报道我院收治的1例草铵膦中毒患儿的治疗过程, 药师作为治疗团队中的一员, 协助医师救治患儿并进行药学监护。

　　关键词：草铵膦; 临床药师; 药学监护;

　　Treatment and Pharmaceutical Care for Children with Acute Poisoning of Glufosinate-Ammonium

　　Yang Mei Wang Xiaoling Qian Suyun

　　Children's National Medical Center, Beijing Children's Hospital Affiliated to Capital Medical University

　　Abstract：

　　Glufosinate-ammonium is a herbicide that widely used in agriculture, and its target is glutamine synthetase ( GS) .Glufosinate-ammonium not only kills plants by inhibiting GS, but irreversibly inhibits GS in animals and destroys the subsequent GSrelated processes, which affects its nitrogen metabolism. However, the poisoning rescue for humans taking glufosinate-ammonium had never been reported in literature from China. This article reported the therapeutic process of a child with glufosinate-ammonium poisoning admitted into our hospital. As a member of the treatment team, the pharmacists assisted the physicians in rescuing the child and performed pharmaceutical care.

　　Keyword：

　　glufosinate-ammonium; clincal pharmacists; pharmaceutical care;

　　草铵膦是人工化学合成的一种除草剂, 其有效成分为草丁膦, 化学名称为 (RS) -2-氨基-4- (羟基-甲基氧膦基) 丁酸铵。草铵膦是目前农业中广泛使用的一种除草剂, 其作用靶点是谷氨酰胺合成酶 (GS) , 可导致植物体内氮代谢紊乱, 铵过量积累, 叶绿体解体, 从而抑制光合作用, 最终导致植物死亡[1]。但人类服用草铵膦后的中毒解救目前在国内未见文献报道。我院收治1例草铵膦中毒的患儿, 我院药师作为治疗团队中的一员, 协助临床医师救治患儿并进行药学监护, 经积极治疗后患儿好转出院。现将此病例报道如下, 为临床治疗此类疾病提供经验和参考。

　　1 病例资料

　　患儿男, 13岁5个月, 体质量30 kg, 以“自服草铵膦和白酒4 h”入院。入院前4 h, 因与父亲置气后饮白酒100 m L (52°二锅头) , 随后自服20%草铵膦溶液 (湖南农大海特农化有限公司, 批号114030200) 约50 m L。家长发现后患儿意识清楚, 无头痛、头晕、咳嗽、腹痛及抽搐, 急带患儿就诊。入院前2 h在来院途中出现呕吐1次, 为胃内容物, 无胆汁及咖啡色样物质。入院后在急诊予洗胃、甘露醇导泻、补液及对症处理, 1 h后为进一步治疗收入PICU。患儿神志清楚, 查体无异常。既往有预激综合征病史, 否认食物、药物过敏史。入院诊断:草铵膦中毒。

　　2 诊疗过程

　　入院第1天:患儿神志清楚, 生命体征平稳。草铵膦血药浓度5.6μg/m L, 总胆红素 (TB) 21.46μmol/L升高, 间接胆红素 (IB) 18.65μmol/L升高, 其余指标未见异常。给予血液灌流, 药用炭片 (河北长天药业, 批号48151205, 规格0.3 g) 口服, 甘露醇 (天津百特医疗用品有限公司, 批号c1701012, 规格100 m L∶20 g) 口服促进毒物排出;还原型谷胱甘肽 (上海复旦复华药业有限公司, 批号1706466, 规格0.6 g) 保护肝脏, 磷酸肌酸钠 (意大利阿尔法韦士曼制药公司, 批号16307, 规格1 g) 保护心肌治疗。

　　入院第2天:患儿神志清楚, 查体合作, 体温正常, 呕吐2次, 为胃内容物。草铵膦血液浓度1.7μg/m L, 继续口服药用炭片、甘露醇促进毒物排出;还原型谷胱甘肽保护肝脏, 磷酸肌酸钠保护心肌治疗。

　　入院第3天:患儿神志清楚, 精神、反应可, 体温正常, 生化检查示肝肾功能均正常, 未见明显心肌损害, 无明显中毒症状, 好转出院。

　　随访3个月, 患儿一般情况良好。

　　3 讨论

　　目前, 虽然尚无草铵膦中毒解救的统一策略, 但无论何种物质中毒, 均应遵循中毒的处理原则:排除未吸收的毒物;清除已吸收的毒物;使用特效解毒剂;对症支持治疗。对于草铵膦的中毒解救, 临床医师缺乏足够的经验。通过了解药物在体内的代谢情况, 可针对性地采取切实有效的治疗措施。临床药师通过查找文献发现, 草铵膦在大鼠体内的代谢符合二房室模型, 主要以原型通过尿液排出体外, 消除半衰期 (t1/2β) 分别为4.78 h和4.50 h, 因此, 草铵膦24 h可从体内清除, 且随剂量增加变化趋势不明显;曲线下面积 (AUC) 与剂量呈正相关, 表现为线性动力学[2]。

　　目前尚无针对草铵膦中毒的特效解毒剂, 我院药师根据草铵膦的药动学特点, 建议医师在患儿中毒的24 h内除洗胃、导泻等措施外, 积极行血液净化治疗, 可快速有效地清除体内毒物。患儿经血液净化治疗后体内草铵膦浓度由5.6μg/m L下降至1.7μg/m L。患儿服用草铵膦同时饮酒, 药师分析草铵膦的极性大, 易溶于水, 难溶于大多数有机溶剂[3], 因此饮酒不会促进药物吸收。药师在积极协助医师清除毒物的同时, 还应考虑其对组织器官可能造成的损害, 以对患儿进行监护, 防治损害发生或进展。有研究[4]表明, 草铵膦不仅抑制植物体内GS致其死亡, 同样可对动物体内的GS产生不可逆抑制并破坏其后GS相关过程, 对机体氮代谢造成影响。因草铵膦同参与调节神经系统的谷氨酸结构相似, 故其在代谢中占据了谷氨酸的酶结合位点, 导致代谢紊乱, 从而产生神经中毒效应[5]。Moon J M等[6]的研究报道, 血中氨的峰浓度可以作为中毒患者产生神经毒性的独立预测因子。通过大量动物实验验证和比较发现, 低剂量的草铵膦可以影响初生动物的脑发育;动物食用致死剂量的草铵膦后表现的中毒症状有超敏性、发抖、呼吸紊乱、流涎、抽搐等[7]。因此, 在治疗过程中, 临床药师要协助医师观察患儿有无神经系统损害的表现。

　　草铵膦对大鼠的口服半数致死量 (LD50) 为1 500~2000 mg/kg, 对小鼠的口服LD50为500~600 mg/kg。狗是动物中对草铵膦最敏感的动物之一, 草铵膦对狗的口服LD50为300~400 mg/kg, 只要日摄入量为1 mg/ (kg·d) , 狗心脏内的谷氨酰铵的浓度就会明显降低[8]。草铵膦也可以造成雌鼠脑、肝脏和肾脏谷氨酰铵浓度显著降低[9]。Schulte-Hermann R等[10]的研究表明, 草铵膦在大鼠体内分布广泛, 在肝脏和肾脏中的浓度较高, 因此肾脏和肝脏可能是其靶器官。根据上述文献报道, 结合患儿目前TB、IB轻度升高, 为防止患儿肝功能损害, 临床药师建议医师预防性使用还原型谷胱甘肽进行保肝治疗, 剂量参照中国《国家处方集 (儿童版) 》, 每次0.6 g, qd, 静脉滴注。还原型谷胱甘肽是含有巯基 (-SH) 的三肽类化合物, 在人体内具有活化氧化还原的作用, 具有激活巯基酶、解毒作用等重要生理活性, 可用于化学物质毒性引起的肝脏损害。患儿目前未见肾功能损害表现, 持续密切监测。

　　Tominaga K等[11]报道1例75岁女性口服90 m L草铵膦41 h后发生延迟性心肌损害的病例[11]。结合本患儿既往有预激综合征病史, 为防止其发生延迟性心肌损害, 建议医师给予磷酸肌酸钠保护心肌, 剂量参照中国《国家处方集 (儿童版) 》, 每次1 g, qd, 静脉滴注。氧化代谢减慢导致的能量供给不足是心肌细胞损伤形成和发展的重要因素。磷酸肌酸水平不足在心收缩力和功能恢复能力的损伤中具有重要的临床意义。因此, 保持高能磷酸化合物的水平成为各种限制心肌损伤方法的基本原则, 同时也是心脏代谢保护的基础。住院期间患儿行心脏彩超检查未见异常。

　　在整个诊疗过程中, 密切监测患儿情况, 患儿神志始终清楚, 无神经系统异常, 肝肾功能正常, 未见心肌损害。3个月后随访, 患儿一般情况良好, 无异常表现。

　　对于临床实践中的未知问题, 药师应积极协助医师查找文献, 寻找对策, 从专业角度提出意见和建议, 在治疗团队中发挥相应作用, 提高疗效, 保障患儿安全。

　　参考文献
　　[1]HORI Y, FUJISAWA M, SHIMADA K, et al. Quantitative determination of glufosinate in biological samples by liquid chromatography with ultraviolet detection after p-nitrobenzoyl derivatization[J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2002, 767 (2) :255-262.
　　[2]李小翠.草铵膦在大鼠体内毒物代谢动力学[D].武汉:华中科技大学, 2012.
　　[3]WU X, CHEN X, XIAO H, et al. Simultaneous determination of glyphosate and glufosinate-ammonium residues in tea by ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry coupled with pre-column derivatization[J]. Se Pu, 2015, 33 (10) :1090-1096.
　　[4]LAJMANOVICH R C, CABAGNA-ZENKLUSEN M C, ATTADEMO A M, et al. Induction of micronuclei and nuclear abnormalities in tadpoles of the common toad (Rhinella arenarum) treated with the herbicides Liberty and glufosinateammonium[J]. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen, 2014, 769 (15) :7-12.
　　[5]HERZINE A, LAUGERAY A, FEAT J, et al. Perinatal exposure to glufosinate ammonium herbicide impairs neurogenesis and neuroblast migration through cytoskeleton destabilization[J].Front Cell Neurosci, 2016, 9 (10) :191.
　　[6]MOON J M, CHUN B J. Serial ammonia measurement in patients poisoned with glufosinate ammonium herbicide[J]. Hum Exp Toxicol, 2016, 35 (5) :554-561.
　　[7]CALAS A G, PERCHE O, RICHARD O, et al. Characterization of seizures induced by acute exposure to an organophosphate herbicide, glufosinate-ammonium[J]. Neuroreport, 2016, 27 (7) :532-541.
　　[8]张宏军, 刘学, 张佳, 等.草铵膦的作用机理及其应用[J].农药科学与管理, 2004, 25 (4) :23-27.
　　[9]FARO L R, FERREIRA NUNES B V, ALFONSO M, et al. Role of glutamate receptors and nitric oxide on the effects of glufosinate ammonium, an organophosphate pesticide, on in vivo dopamine release in rat striatum[J]. Toxicology, 2013, 311 (3) :154-161.
　　[10]SCHULTE-HERMANN R, WOGAN G N, BERRY C, et al.Analysis of reproductive toxicity and classification of glufosinateammonium[J]. Regul Toxicol Pharmacol, 2006, 44 (3 Suppl1) :S1-S76.
　　[11]TOMINAGA K, IZUMI M, SUZUKAWA M, et al. Takotsubo cardiomyopathy as a delayedcomplication with a herbicide containing glufosinate ammoniumina suicide attempt:a case report[J]. Case Rep Med, 2012:630-468.