乙酰氨基酚缓释制剂的最佳处方筛选（本科）

　　题目：乙酰氨基酚缓释制剂的最佳处方筛选

　　目　录

　　摘要（详见正文）

　　关键词

　　前言

　　实验部分

　　1 仪器和试药

　　2 方法和结果

　　2.1 正交实验设计

　　2.2 片剂的制备

　　2.3 溶出度的测定

　　2.4 片重差异的测定

　　2.5 硬度检查

　　3 结论

　　4 讨论

　　参考文献

　　致谢

　　以下是正文

　　摘要: 目的 优选对乙酰氨基酚缓释片剂的最佳处方。方法方法 以辅料羟丙甲纤维素、微晶纤维素、及填充剂乳糖的用量为3个因素,每因素取3水平,进行正交试验。以多指标(片重差异、溶出度、累积释放量)综合评定法,筛选最佳处方。结果 对乙酰氨基酚缓释片剂的最佳处方为:对乙酰氨基酚:5g,羟丙甲纤维素(HPMC):2.0g,微晶纤维素(MCC):1.0g,乳糖1.5g,90%乙醇溶液少许,滑石粉:3.0g。结论结论 筛选出的最佳处方具有辅料价廉易得、制备简单、性质稳定等特点。
　　关键词:对乙酰氨基酚;缓释片剂;正交试验

　　乙酰氨基酚缓释片(Paracetamol Sustained Tablets)是乙酰苯胺类解热镇痛药,主要通过抑制前列腺素的合成而产生解热镇痛作用。本品镇痛作用较弱,无明显抗炎作用,对血小板功能无明显影响。因服用阿司匹林或其它非甾体抗炎药诱发哮喘、鼻炎或蕈麻疹的患者及活动期消化道溃疡患者禁用。大剂量长期使用时可引起肝、肾损害。对乙酰氨基酚为非那西丁的代谢产物,解热作用与阿司匹林相似,但很安全,因此WHO 推荐为儿童急性呼吸道感染所致发热的首选退热剂[1]。本品口服后吸收迅速约1.7小时血浆浓度达高峰,口服0.65g血药浓度峰值为 6.11?m/mL,约25%与血浆蛋白结合;在肝脏代谢,与葡萄糖醛酸结合后,从尿中排出,血浆消除半衰期约为3.75小时。口服缓释、控释系统能在体内延长药物作用、减少服药次数的一类新型药物制剂。近年来,随着对药物作用机理的深入认识和制剂技术的快速发展,口服缓释给药系统的研究已突破过去使几年的诸多限制,设计原理已经发生了重要的观念性改变[2]。已有更多类型及特点的药物被研制成口服缓释、控释系统,进一步提高了用药的依从性。口服缓释给药系统的发展特征是有效时间从每天2次用药延长至1天1次用药,即达24h缓释效果。今后的缓释制剂将朝着提高药物值的方向发展,选择疾病需要的释药速度、释药时间和释药部位,建立疾病状态下的药理学、药效学与药剂学的相关性,研究和开发实现这些目标的理论基础和应用技术,使缓控释制剂的发展进入新的阶段。因此为了减少毒副作用,本实验采用正交实验法筛选缓释制剂的最佳处方,现将结果报道如下。

　　实验部分

　　1 仪器和试药

　　1.1  仪器

　　RC-6 溶出测试仪                天津市新天光分析仪器技术有限公司

　　FA1004N电子天平               上海精密科学仪器有限公司

　　UV-2550紫外可见分光光度计      日本岛津公司

　　TDP-花篮式压片机               上海超亿制药机械设备有限公司

　　片剂硬度计                     上海黄海药检仪器

　　1.2 药品

　　

　　2 方法与结果

　　2.1 正交试正交试验设计验设计

　　在缓释制剂中常用的主要辅料有羟丙甲纤维素(HPMC)、微晶纤维素(MCC)等,根据参考文献的剂量设计处方,本实验的处方为:

　　

　　用单一项评价指标筛选工艺条件往往不够全面[3,4],为此,本实验利用正交试验助手软件进行多指标正交设计试验[5],在前期试验研究的基础上,正交试验以片重差异、硬度和累积溶出量为考量对片剂质量进行考察,并利用正交助手软件进行统计学分析,以优化确定素片最佳处方并进行验证试验。因素水平如表2-1:

　　

　　利用正交助手进行正交设计安排以及评分结果如表2-2:

　　

　　各因素方差分析结果如下:

　

　　2.2 片剂的制备

　　按处方量分别称取原料药及辅料,过80目筛,混匀。用90%乙醇制软材,过呢绒网制粒,80℃干燥后整粒,加入润滑剂混匀,以单冲头压片,共压制得9组样片。

　　2.3 溶出度测定

　　2.3.1 样品溶出度的测定   采用溶出仪,取精密称重后的制剂1片放入转篮中,置于1000mL恒温(37±0.5)℃的人工胃液(24mL的0.01mol的盐酸置1000mL容量瓶中定容)中,控制转速为100r/min。定是取样3mL(同时补加(37±0.5)℃的人工胃液3mL)。每次样液0.8? m微孔滤膜过滤。精密吸取续滤液1mL,置50mL容量瓶中,以0.4g/l的NaOH混合定容,在紫外可见分光光度计下测定吸光度,得到每组样片的吸光度值。对乙酰氨基酚在257nm下有吸光度值,详见谱图2-1:

　　

　　标准曲线的测定

　　根据国家药典对乙酰氨基酚含量的测定方法:取本品40?g,置250mL容量瓶中,加0.4%NaOH(0.4g/L)溶液50mL溶解,加水摇匀,精密量取5mL,置100mL容量瓶中,加0.4%NaOH 10mL,加水至刻度,摇匀,在257nm测量E1cm1% =715[6] 。将溶液稀释至10倍20倍,以此法制备出不同浓度的溶液,并测定其吸光度值,对含量和吸光度值做标准曲线。 详见图2-2:

　

　　2.4 片重差异的测定  利用FA1004N电子天平,精密称量10片片剂的总重量,再分别称量每个片剂的重量,根据下面公式计算片重差异限度。

　

　　根据药典规定:  0.3g以下片剂的重量差异限度为±7.5% 0.3g或0.3g以上者重量差异限度为±5%  超出重量差异限度的片剂不得多于2片,并不得有片重超出限度的1倍[7]。 2.5  硬度检查 2.5.1 手工检查   将片剂置于中指与食指之间,以拇指轻压,根据片剂的抗压能力,判断它的硬度。 2.5.2 仪器测定   用片剂硬度仪来进行测定,首先将药片垂直固定在顶头之间,然后进行径向加压,待药片破碎,读取硬度指示读数表中的读数,共测定3~6片,取其平均值。 根据正交试验法筛选处方,见表2-6。

　　

　　综合表2-6各指标下最佳工艺搭配,选择两个或两个以上指标中均为较佳的工艺条件,对乙酰氨基酚缓释制剂的最佳处方为A2B2C2,即药物:HPMC为2.0g , MCC为1.0g ,乳糖为1.5g 。按最佳处方工艺重复制备3批药品,外观质量较好,考察片重差异、硬度、累积释放量均符合药典要求,且重现性良好。与市面上的普通对乙酰氨基酚片剂比较,出时间缓慢,达到缓慢释放的效果。

　　3.结论

　　通过对对乙酰氨基酚缓释片剂的硬度、片重差异和在12小时之内的累积释放量的考察,最佳处方为:对乙酰氨基酚:5g , 羟丙甲纤维素(HPMC):2.0g ,微晶纤维素(MCC):1.0g,乳糖1.5g,90%乙醇溶液少许,滑石粉:3.0g  4 讨论   在制粒过程中本实验尝试了以90%乙醇溶液代替古老的淀粉浆来制粒的方法,乙醇溶液比水挥发快,可以使湿颗粒尽快挥干。在蒸干时应注意使颗粒完全干燥,以避免在压片的过程中造成花片的操作误差。整粒时尽量使颗粒饱满,增强颗粒的可压性。  用单一项评价指标筛选工艺条件有时不够全面,某一单项指标优越并不能反映制剂质量优越[8]。综合评分法考察片剂质量全面、集中,近年来屡见于片剂的评价中[9],其评分标准无统一规定,主要根据所制片剂的特点不同而由研究者制订。本试验以片剂累积溶出量、片重差异、硬度的综合评分为评价指标筛选最佳处方,该片剂处方合理,成型质量好。

　　参考文献:

　　[1] 胡皓夫. 发热的概念与解热、抗炎免疫药的临床应用[J]. 中国实用儿科杂志,1999,14  (6):371-372.
　　[2] 平其能.口服缓释及控释制剂发展动态[J].药学进展,1995,140.
　　[3] 赵晓宏,陈迪华,斯建勇,等.多指标综合评分法研究中药新药片剂成型处方[J].中成 药,2002,24(8):579.
　　[4] 赵晓宏,陈迪华,斯建勇,等.中药新药片剂成型性研究的思路与方法[J].中药新药与临 床药理,2002,13(5):327.
　　[5] 张文彤. SPSS11统计分析教程高级篇[M]. 北京:北京希望电子出版社,2002:22.
　　[6] 中国药典.一部[S]. 2005:626.
　　[7] 中国药典.一部[S]. 2005: 233.
　　[8] 李江,黄忠仕,蒋伟哲,等. 复方六月雪颗粒提取工艺研究[J].中国药房,2005,16(1):16.
　　[9] 郭建鹏,全姬善,崔京浩,等. 芪月降脂片制剂处方的优化[J].延边大学医学院学 报,2003,26(3):177.

　　致　谢

　　本论文是在赵亮老师的悉心指导下完成的。赵亮老师严谨求实的科研态度给我树立了学习的榜样,在此向赵亮老师表示忠心的感谢。  在实习期间得到了赵宏丽老师、孙玉琦老师和冯旭东老师的的大力帮助,实验的完成与这些老师的帮助、指导是密不可分的。另外,还得到了本实验室孙东梅同学的热情帮助,在此一并表示感谢。

　　感谢曾帮助过我的老师和同学! 感谢精心审阅论文的各位老师!  最后特别感谢我的母校的所有老师,忠心感谢他们对我这四年来的关心、帮助,谨以此文献给他们。