青霉素钠在钠钾镁钙葡萄糖注射液中的稳定性考察

　　青霉素为 β － 内酰胺类抗生素，对敏感的革兰阳性球菌和杆菌有较强抑制作用，临床上主要用于敏感菌引起的各种感染，如脓肿、菌血症、肺炎和心内膜炎等。因不稳定，易降解，引发过敏反应，其安全性备受关注。钠钾镁钙葡萄糖注射液作为新一代醋酸平衡液，其组成成分与人体细胞外液基本相同，用于补充水分与维持体内电解质平衡，能有效纠正酸中毒，并保护肝肾功能。因临床需要，常将两者配伍使用，但两者配伍稳定性如何，目前尚未见报道。本试验模拟临床用药浓度，在 0℃和 35℃ 下考察青霉素钠在钠钾镁钙葡萄糖注射液中的稳定性，为临床用药提供参考。

　　1、 仪器与试药

　　PHS － 3C 型酸度计; GWJ － 4 型不溶性微粒检测仪; Agi-Lent1200 型高效液相色谱仪; CP225D 型电子天平; ALC 型电子天平; 水为纯化水，其余试剂均为分析纯。青霉素对照品(中国食品药品检定研究所，批号 13047 － 201005) ; 注射用青霉素钠(市售品，规格为 160 万单位) ; 钠钾镁钙葡萄糖注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号 13061144) 。

　　2、 方法与结果

　　2． 1 样品溶液的配制 按照临床使用浓度，取 10 支注射用青霉素钠加入 10 mL 钠钾镁钙葡萄糖注射液溶解，溶解后再稀释到 500 mL(48 mg/mL) ，摇匀，备用。

　　2． 2 外观、不溶性微粒及 pH 变化 将 2． 1 项下所配溶液置室温下分别于 0，1，2，4，6，8 h 考察外观、不溶性微粒及 pH 值变化，同时以钠钾镁钙葡萄糖注射液为空白。见表 1。

　　2． 3 含量测定

　　2． 3． 1 色谱条件 色谱柱为 Phenomene × C18 柱(200 mm ×4． 6 mm，5 μm) ; 流动相 A 为 0． 5 moL / L 磷酸二氢钾溶液(磷酸调节 pH 至 3． 5) － 甲醇 － 水(10: 30: 60) ，流动相 B 为 0． 5moL / L 磷酸二氢钾溶液 (磷酸调节 pH 至 3． 5) － 甲醇 － 水(10: 50: 40) ，使用时以流动相 A － 流动相 B(70: 30) 为流动相; 检测波长为 225 nm，流速为 1． 5 mL/min，柱温为 25℃，进样量为 20 μL。

　　2． 3． 2 溶液配制 精密称取青霉素对照品适量，用钠钾镁钙葡萄糖注射液溶解并稀释至刻度，摇匀，制得每1 mL 中约含1mg 的溶液，作为对照品溶液。精密称取注射用青霉素钠(批号 S121105) 适量，用钠钾镁钙葡萄糖注射液溶解并稀释至刻度，摇匀，制得每 1 mL 中约含青霉素 1 mg 的溶液，作为供试品溶液。并以钠钾镁钙葡萄糖注射液为空白溶液。

　　2． 3． 3 系统适应性试验 取 2． 3． 2 项下 3 种溶液各 20 μL，注入液相色谱仪，在既定色谱条件下，依法测定。结果表明，在青霉素主峰位置无其他干扰峰出现，分离度大于 8，理论塔板数大于 8 000，色谱图见图 1。

　　2． 3． 4 方法学考察 线性关系考察: 精密称定青霉素对照品500． 15 mg 至 100 mL 容量瓶中，用钠钾镁钙葡萄糖注射液溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每 1 mL 中含青霉素 5． 0015 mg的溶液。分别精密吸取该溶液 5 mL，8 mL，10 mL，12 mL，15mL 分别至 50 mL 容量瓶中，用钠钾镁钙葡萄糖注射液稀释至刻度，分别得到含青霉素 0． 500 15 mg/mL，0． 800 24 mg/mL，1． 000 3 mg / mL，1． 199 4 mg / mL，1． 502 0 mg / mL 的溶液。以上每个浓度点测定 3 次，进样 20 μL，计算每个浓度点的峰面积平均值。结果青霉素对照品在 0． 500 15 ～ 1． 502 0 mg/mL浓度范围内与峰面积呈良好线性关系; 以对照品浓度(mg/mL，X) 为横坐标、峰面积(Y) 为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程 Y =7521X +354． 00，r = 0．9995(n =5) 。

　　重复性试验: 精密称取同一批注射用青霉素钠样品(批号为 S121105) 共 6 份，制成每 1 mL 中约含青霉素钠 1 mg 的溶液，按样品测定方法测定。结果 RSD 为 0． 7%，表明方法重复性良好。

　　加样回收试验: 精密称取青霉素对照品 20． 11 mg，用钠钾镁钙葡萄糖注射液溶解并稀释至 20 mL，浓度为 1． 005 5 mg/mL，作为对照溶液，进样，峰面积为 9 304． 1。精密称取注射用青霉素钠 1 043． 30 mg，用钠钾镁钙葡萄糖注射液溶解并稀释至 1 000 mL，摇匀，制成每 1 mL 中含青霉素钠 1． 043 3 mg 的溶液，作为样品溶液 A，进样，峰面积为 8 259． 5。各精密称取青霉素钠 16，20，24 mg 置 20 mL 量瓶中，加样品溶液 A 溶解并稀释至刻度，作为样品溶液 B，每个质量浓度各 3 份。进样，以峰面积计算回收率，见表 2。

　　2． 3． 5 配伍结果 精密称取注射用青霉素钠适量，用钠钾镁钙葡萄糖注射液溶解，制成每 1 mL 中约含青霉素 48 mg 的溶液，平均分成 4 份，分别置于 35℃ 光照、35℃ 避光、0℃ 光照、0℃ 避光下保存。于 0，1，2，4，6，8 h 取各条件下的供试品溶液，精密量取 5 mL 并用钠钾镁钙葡萄糖注射液稀释至 250 mL后立即进样，进样 20 μL。以 0 h 含量为 100． 0% 计算各时间点的药物相对百分含量。见表

4 。
 

　　3、 讨论

　　青霉素钠水溶液不稳定，在酸性溶液中易降解(最稳定pH 为 6． 8)，其降解产物又能改变溶液酸度，所以注射用青霉素钠与钠钾镁钙葡萄糖注射液配伍后，溶液 pH 不断变化，由 0 h 的5． 27 变为5． 04，下降了 0． 23 个点。而物质的溶解度又受溶液 pH 影响，进而导致不溶性微粒数下降。从表 3 和表4 可知，两者的配伍液在不同温度、光照条件下，都有不同程度的降解，其中受温度的影响更加显著。温度越高，降解越快，杂质越多。0℃避光、光照条件下，8 h 时药物含量为初始含量的 95． 98%和 97． 04%，而 35℃条件下，药物的含量仅为初始值的88． 96%和88． 79%。杂质方面，0℃光照条件下，4 h 时总杂为 1．3%，超出法规限度，只在 2 h 内配伍稳定; 而 35℃条件下，1 h 时总杂已达到 2． 2% 和 1． 5%，说明高温环境下应避免将两者配伍使用。

　　为保证临床用药的安全性，除了需要降低环境温度，还可采取多次给药，每次现用现配，并选用 100 mL 或 250 mL 输液进行稀释的方法，在不超过每分钟 50 万单位的给药速度下，尽量缩短给药时间，减少药物的降解。

　　参考文献：
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