神经系统药物致严重药品不良反应的统计分析

　　随着神经疾病谱的变化，分子生物学、神经影像学及其他相关科学的发展，神经内科疾病，包括脑血管病的诊断和治疗有了很大发展。神经系统药物的安全、合理使用已经成为医护人员和药师特别关注的问题，其安全性也已受到全球关注。神经系统药物包括抗凝药、脑保护剂、治疗偏头痛药、镇静催眠药、抗震颤麻痹药、抗癫痫药、非甾体解热镇痛药等。为更好地认识神经系统药物的安全性，本文对 2012 年山东省药品不良反应(ADR) 监测中心收集到的神经系统药物致严重ADR 进行分析，旨在为神经系统药物的合理使用提供依据。

　　1 资料与方法

　　1． 1 一般资料 资料来源于山东省 ADR 监测中心2012 年接收的 ADR 报告表数据库。该数据库完全使用国家药品不良反应中心的数据库软件进行资料录入、管理及分类统计。所有病例由各地、市 ADR 监测站负责网上录入，覆盖了全省的药品生产、经营企业及医疗机构。在数据库中共筛选出符合国家中心制订的判断标准的神经系统药物致严重 ADR 病例报告 576例进行综合评价。

　　1． 2 标准 根据国家食品药品监督管理总局 2011 年颁布的《药品不良反应报告和监测管理办法》第 63 条规定，严重 ADR 是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应: (1) 导致死亡; (2) 危及生命; (3) 致癌、致畸、致出生缺陷; (4) 导致显着的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤; (5) 导致住院或者住院时间延长; (6) 导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。

　　1． 3 方法 对 576 例严重 ADR 报告情况进行统计分析，内容包括一般情况(年龄、性别、所患疾病) 、引起ADR 的神经系统药物种类、ADR 治疗结果、ADR 的涉及系统与临床表现等，并对其进行分析、归纳和总结。

　　2 结果

　　2． 1 一般情况 576 例严重 ADR 报告中，男 298 例，占 51． 74%，女 278 例，占 48． 26%，男女患者比例为1． 07∶ 1，男性略大于女性。年龄 30 d ～ 93 岁。出现ADR 的患者所患的疾病主要有脑血管病、癫痫、失眠、脊椎病、颈椎病、颅内损伤等。ADR 的治疗结果为治愈 322 例(55． 90%) ，好转 247 例(42． 88%) ，未好转 5例(0． 87% ) ，后 遗 症 1 例 (0． 17%) ，不 详 1 例(0． 17%) 。见表 1。

　　2． 2 药品剂型、给药途径与 ADR 的发生率 ADR 病例所涉及的药品剂型、给药途径，见表 2、3。

　　2． 3 引起 ADR 的神经系统药物种类分布 参照2010 年版《临床用药须知》、2010 年版《中国国家处方集》、第 17 版《新编药物学》的药品分类方法，将 576例 ADR 报表涉及到的药物进行分类统计，统计结果见表 4。

　　2． 4 ADR 的系统分布与临床表现 见表 5。

　　3 讨论

　　3． 1 关注发生 ADR 的重点人群 神经系统药物引起严重 ADR 可发生于任何年龄段人群，但 60 岁以上老年人 ADR 发生率明显高于其他年龄段，这可能与神经系统疾病的特点及老年人生理特征有关。脑血管病多发生在老年人中，老年人因器官功能日益衰退，可影响药物的代谢，如应用经肝灭活的药物或经肾排泄的药物，则可产生血药浓度过高或作用时间持续过久，以致出现不良反应或毒性; 其次，老年人因多病，治疗时应用药物的品种也较多，约有 1/4 老年患者同时用药 4～ 6 种，因此其不良反应发生率较大(约 15% ) ，且其发生率与用药品种数成正比。经临床研究证明，其不良反应的发生大多属于药物代谢动力学方面的原因，只有少数 ADR 属于药效学方面的原因［1］。我国老年人所占比重相对较大，老年人 ADR 发生率较其他年龄段高，临床用药时应制定合理的用药方案，并根据其病例生理情况随时调整给药剂量，并加强对老年人的用药监测，尽量减少 ADR 的发生。

　　3． 2 静脉滴注是引发 ADR 的主要原因 药品可因剂型、给药途径不同发生的 ADR 不同，注射剂静脉给药不良反应发生率较高，片剂、胶囊剂等口服给药发生不良反应的几率较低。这与静脉给药方式在临床的广泛应用，以及该用药方法可直接进入人体循环、作用较迅速有关。同时静脉注射液的渗透压、pH 值、不溶性微粒、内毒素、药物配制、药物浓度、药液放置时间、滴注速度等因素都可引起 ADR［2］。这提醒医生处方时，要充分考虑患者的年龄、体质、用药史，合理用药，尽量避免由于使用静脉注射药品而给患者带来不必要的痛苦。我们提倡口服用药，凡是能口服用药的不注射，能肌内注射用药的不静脉滴注，世界卫生组织也将注射剂人均用药次数作为评定合理用药的重要标准之一。

　　静脉给药时要密切观察，一旦发生 ADR 应立即停药，做好 ADR 的处理。

　　3． 3 ADR 与药品种类 神经系统药物引起严重 ADR涉及的药品种类中，应用脑功能改善药与抗记忆障碍药引起的 ADR 最多，其次是中药注射剂、脑血管舒张药、抗癫痫药与抗惊厥药等。神经系统药物的安全性对于患者的合理用药有重要意义。

　　脑血管病多发生在老年人中，老年患者由于生理功能减退，往往同时合并多个器官的疾病，需要脑功能改善药与抗记忆障碍药、脑血管舒张药等多种药物联合治疗，即使仅患一种疾病有时也需要多种药物联合使用以达到较好的疗效。多种药物联合使用，其药理作用可能发生拮抗作用，同时药物合用越多，药物间发生配伍禁忌的可能性越大，出现不良反应的几率越高［3］。

　　随着中药制剂的不断研究开发，中药注射液的品种日益增多，临床使用中药注射剂治疗脑血管病较为普遍，随之而来的 ADR 报道呈上升趋势。中药质量不稳定，成分复杂，含大分子物质较多，还有复杂的制备工艺，使得大量的不溶性颗粒沉淀其中。通过静脉注射，其可以在人体毛细血管中引起血管阻塞、缺血和缺氧，导致静脉炎、水肿、肉芽肿等。中药注射剂，特别是含有多种成分的中药注射剂中，经常含有某些物质作为半抗原，它们与血浆蛋白结合后形成高致敏原，从而诱发严重的 ADR［4］。不进行辨证，盲目用药，也是造成脑血管病使用中药注射剂导致 ADR 较多的原因之一。另外，有些中药注射剂药品说明书不规范或不完善，药品说明书没有不良反应项，导致医务人员及患者失去警惕。因此，应用时要注意用药剂量和疗程的把握，切勿大剂量长疗程用药; 还应注意中药注射液常用溶媒、配液浓度、滴速及配伍禁忌等。

　　癫痫的治疗疗程较长，引起 ADR 的机会相对较多，另外患者的用药依从性、个体差异及遗传因素也是引起抗癫痫药 ADR 较多的原因［5］。卡马西平和丙戊酸钠因疗效确切，是临床常用的抗癫痫药，但卡马西平的 ADR 较多，已成为我国重点监测的品种之一。提示临床在使用抗癫痫药时，一定要定期监测肝、肾功能和血常规，应在控制癫痫症状的同时，尽量减少 ADR 的发生，以保证患者的用药安全［6］。

　　3． 4 ADR 涉及的系统及临床表现 神经系统药物引起的严重 ADR 可累及身体的各个系统，其中 ADR 损害最多为呼吸系统，其次是神经系统、皮肤及附件的损害。神经系统药物 ADR 对呼吸系统、神经系统损害多可能与神经系统疾病的特点、脑血管病多发年龄段、老年人生理特征、药物的药效学药动学等因素有关。药物引起皮肤及附件损害，可能与我国医药工业技术发展水平以及药品制备过程中提取的纯度有关［7］。

　　随着世界经济的一体化和药品销售的全球化，ADR 监测已成为全球关注的热点。药品安全工作已不拘泥于 ADR 报告，还涉及到其它与药物安全性相关的科学研究与活动，即“药物警戒”，如: (1) 不合格药品; (2) 药物治疗错误; (3) 缺乏有效性的报告; (4) 对没有充分科学根据而不被认可的适应证的用药; (5)与药物相关的病死率的评价［8］。通过对神经系统药物引起严重 ADR 的分析，使我们在用药过程中得到警示，减少 ADR 及其相关问题，以达到提高临床合理使用神经系统药物的目的。

　　参考文献：
　　1 陈新谦，金有豫，汤光主编． 新编药物学． 第 17 版． 北京: 人民卫生出版社，2011． 15-16．
　　2 王慧媛，赵捷，赵志刚． 我院 2007 年药品不良反应报告分析． 中国药房，2008，19: 1345-1347．
　　3 龙丽萍，周于禄，阳国平． 309 例老年人严重药品不良反应报告分析．中国药物警戒，2009，6: 16-30．
　　4 张维，齐晓涟，林晓兰． 治疗脑血管病 9 种中药注射液的合理应用．中国中医药信息杂志，2007，14: 1005-1007．
　　5 杨扬，王育琴． 基因多态性与抗癫痫药物作用的关系． 药物不良反应杂志，2006，8: 88-91．
　　6 赵龛平，吴逊． 重视抗癫痫药物的不良反应． 中华神经科杂志，2003，36: 166-167．
　　7 刘云房，黄永可． 87 例药物不良反应报表分析． 药物不良反应杂志，2004，6: 193-194．
　　8 田丽娟，李宝双，黄泰康． 加强药物警戒，促进合理用药． 中国药房，2006，17: 484-486．