抗菌药引起的神经系统ADR的表现、危险因素及预防

　　摘    要：　抗菌药的发明与应用使各类严重细菌感染性疾病得到有效控制或治愈，卓有成效地降低了临床死亡率，并使患者生活质量获得显着提升。但随着其日益广泛的应用，相关的药品不良反应（ADR）报告频繁发生，其中神经系统不良反应因诊断的隐蔽性而难以察觉，较低的发生率并非是对真实状况的反映。本文对抗菌药物所致神经系统ADR的相关临床表现、产生机制、危险因素以及预防方法等予以综述，以期为临床合理、高效应用抗菌药提供参考依据。

　　关键词：　抗菌药; 不良反应; 神经系统; 研究进展;

　　抗菌药的发明与应用使各类严重细菌感染性疾病得到有效控制或治愈，显着降低了临床死亡率，改善患者生活质量，在20世纪初即促成了抗菌药研发与广泛应用的新浪潮。作为一种对细菌类微生物具有杀灭或抑制作用的药物，其主要由真菌、放线菌、细菌等微生物培养而得，或化学全合成、半合成。目前临床应用频率较高的主要有如头孢菌素类与青霉菌素类的β-内酰胺类、大环内酯类、多黏菌素、氨基糖苷类以及人工合成抗菌药等[1]。然而有学者很早即提出抗菌药的不合理应用及滥用，将会引来无药可医的超级病菌。对此，医学界给予了高度重视，亦在不断深入的研究中，证实抗菌药滥用或用药不合理而致的药品不良反应（ADR）增多[2,3]。通常，抗菌药所致ADR可累及机体多个系统与器官，最易于发现和诊断的是皮肤及附件伤害，除此之外，还有呼吸系统、消化系统乃至神经系统损伤等。因抗菌药所致的神经系统ADR机制较为复杂，且涉及多个影响因素，在现阶段并未有统一结论。本文针对各类抗菌药所引发的神经系统ADR临床表现、产生机制、危险因素以及预防办法等予以综述，以期为临床在对抗菌药应用时更为合理、高效提供参考依据。

　　1 、抗菌药的分类情况

　　1.1 、喹诺酮类

　　该类药物为人工合成类抗菌药物，在尿路感染等多种感染性疾病中应用普遍，其优势在于较高的临床安全性、较广的抗菌谱以及耐受性良好、疗效确切，而其不足在于某些品类在应用后可引起严重ADR。以呕吐、腹泻、食欲不振等为主要表现的胃肠道反应，在喹诺酮类药物应用后最为常见，但大多程度较轻。随着近年该类药物在临床应用的限制，因其而致的ADR比率呈下降态势。但有研究称，除消化道及皮肤光敏反应外，其亦可对神经系统产生影响，造成幻觉、头痛、精神错乱等症状[4]。而且因其具有脂溶性，可透过血脑屏障，对中枢神经系统所造成的损害较为突出，因此过敏体质、合并脑外伤以及中枢神经系统疾病者应慎用。

　　1.2、 头孢菌素类

　　作为临床最为常见、应用最为广泛的β-内酰胺类抗菌药，头孢菌素类抗菌药品种多、活性强、抗菌谱广，且对于无过敏史者无需皮试。头孢替安、头孢呋辛等主要品种所最常引起的ADR有胃肠道反应、皮肤过敏反应等。近年因其应用频率高、耐药率增长、剂量增加等诸多因素影响，ADR发生率相较其他抗菌药呈更高水平，且多器官及系统均有累及，其中皮肤及其附件的损害发生比率可达60%，同时还可导致神经系统、肝肾功能损害，甚至过敏性休克等[5]。
 

　　1.3、 其他

　　在盆腔炎治疗中常用的头霉素类抗菌药，具有与头孢菌素相类似的化学结构，其ADR亦与头孢菌素类似，且有中枢神经系统ADR如嗜睡、癫痫、头晕等。碳青霉烯类抗菌药通常为重症感染常用，为新型β-内酰胺类抗生素，其常见品类亚胺培南可导致肌痉挛、神经错乱、癫痫发作风险增加，临床应用需加强注意[6]。

　　2 、抗菌药物引起神经系统ADR的临床表现

　　抗菌药物所致ADR中可涉及多个系统与器官为医学学术界共识。有学者认为，因皮肤与附件的损害具有较易获取的观察诊断率，相应漏报的可能性就较小。而对神经系统、血液系统乃至药物性肝肾损害等，则因不易确诊而存在例数偏少情况。但表面的低发病率并不能代表真实存在的状况。相关报道称，对于抗菌药物所引发的神经系统ADR主要以情绪不安、头痛、神志改变、幻觉、癫痫等最为多见，部分患者呈短暂性视力损害，色觉、复视等。多于治疗开始时发生，而在停药后获得缓解。但大量研究表明，对于本身即有中枢神经系统疾病者，其发生神经系统ADR的比率更高、病情更严重。

　　作为临床应用最为广泛的一类抗菌药，β-内酰胺类抗菌药拥有着抗菌谱广、耐酸、杀菌力强以及相对较小的不良反应等优势。其中最为常见的头孢菌素类，在近年呈现出耐药率增长以及降解产物具有抗原性等趋势，以致具有显着高于其他抗菌药的ADR发生率。Wechwithan S等[7]对包括头孢他啶与头孢吡肟所诱发的神经系统ADR病例展开分析，发现54例患者中呈现出时间与空间定向力障碍的比例可达95%，肌痉挛与癫痫分别为33%和13%。另有报道称，在其研究中，有2例患者在静脉滴注乳糖酸红霉素（大环内酯类抗生素）23 min后入睡，且唤之不醒，继用此药，再次出现上述症状，停用后改用其他抗生素则无此现象，考虑为个别体质者神经系统受抑制。杨志忠等[8]研究了β-内酰胺类药物在尿毒症患者中应用，患者表现出肢体震颤、失眠、谵妄以及异常兴奋等神经系统ADR症状。杨鸿溢等[9]就2008年～2017年解放军ADR数据库中与喹诺酮类抗菌药ADR相关报告12 820例病例资料展开分析，其中发生神经系统ADR例数为1 322例，占比11.03%，表现为头晕、头痛、震颤、意识障碍、感觉减退与异常、舌麻痹、肌肉不自主收缩等，并且表明女性较男性高发，莫西沙星、芦氟沙星、氟罗沙星与之的关联性更高。

　　3、 抗菌药物引起神经系统ADR的产生机制

　　有研究认为，抗菌药引起神经系统ADR的主要原因为对乙醛脱氢酶活性的抑制，导致血液中乙醛浓度增加，以至于患者出现头晕、头痛等症状。另有研究称，左氧氟沙星作为常见的喹诺酮类抗菌药物，易透过血脑屏障，于脑组织及神经细胞内聚集，抑制神经递质γ-氨基丁酸与其受体的相互结合，引起多种神经系统ADR发生，且静脉用药的方式表现更为明显，静脉滴速越快则神经系统ADR的发生率及严重程度越高[10]。亚胺培南为碳青霉烯类抗生素中最易引发神经毒性的品种，原因主要为其结构中C2侧链。该药对中枢神经系统γ-GABA具有较大的亲和力，故易引发癫痫等神经系统ADR。其中高剂量亚胺培南应用，中枢神经系统毒性ADR的发生率可达3%，处于较高水平[11]。这也在一定程度上指明了神经系统ADR发生机制的研究方向，即脑内受体的研究。因抗菌药物种类繁多，相应的作用机制与药效特征均有不同，需更进一步的深入研究探索。

　　4、 抗菌药物引起神经系统ADR的危险因素与预防

　　对于抗菌药物对神经系统ADR的诱发高危因素，医学界认为乃多因素共同作用而致。杨金招等[12]对其所在医院33例应用头孢哌酮/舒巴坦后发生神经系统ADR的患者行回顾性调查分析，发现60岁以上患者的发生率可达90.9%，原属肾内科与神经内科患者占81.8%，同时用药时间6～15 d或超15 d，存在联合用药等，均可造成患者并发神经系统ADR。李楠等[13]在针对75例因头孢菌素类药物而致ADR的患者的致病因素调查发现，过敏体质、过敏史以及用药饮酒为其独立危险因素，其中尤以过敏反应史为首因。考虑原因为：联合用药则可使药物对蛋白与转化酶争相竞争，引起血药浓度升高，并在进入神经系统后，抑制脑内中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶活性以及γ-氨基丁酸复合物活性，导致静息膜电位降低，最终造成惊厥、昏迷、头痛、精神异常等神经系统毒性。而用药剂量过大，则可使药物于体内大量蓄积，导致血药浓度超出标准值，严重者甚至有生命危险。同时高龄以及虚弱的低蛋白血症，使游离药物浓度增高；中枢神经系统病患，则为过高的脑脊液中药物浓度造成患者癫痫发作风险增加；肝肾功能的减退导致抗菌药物在体内呈较为缓慢的代谢，易于形成药物蓄积。因此建议：在头孢哌酮舒巴坦应用过程中，应根据患者情况制定个体化用药方案，尤其注意高龄或患有癫痫、肝肾功能不全疾病以及需联合用药等情况，应严密对神经系统ADR监护，早期诊断、及时停药，或具备头孢哌酮舒巴坦血药浓度检测（TDM）条件的医疗单位，可据检测结果对用药方案调整，以积极预防神经系统ADR发生。另外，对于合并低蛋白血症的重症患者而言，抗菌药物的选择应更为慎重。应综合考量抗菌药本身药动力学特点以及患者病理因素所产生的影响，联合TDM手段对用药剂量调整，以促进治疗效果提升，减少ADR[14,15]。

　　5 、结语

　　总之，抗菌药的用药安全与每一位患者的生命健康与安全息息相关。在近年对抗菌药物越来越保持理性客观认知的情况下，不合理用药情况相较既往有所降低。然而在基层医疗单位，由于患者错误认知、过于追求医疗效果，或临床医师对患者过敏史、以往病史等了解不够全面，而致的剂量过大、不必要联合用药等，均增加了ADR发生率。安全合理地使用抗菌药是医疗卫生事业发展的重中之重，临床医师应结合抗菌药物的药效学、药代动力学、患者病史、个人情况等选择适宜的抗菌药物与给药方式、剂量等，以在确保疗效的基础上最大程度降低ADR发生率。鉴于抗菌药物所致神经系统ADR的相关机制仍未明确，且危险因素众多，依然需要医务工作者对此进一步深入研究，以为日后新型抗菌药物研发以及降低ADR发生率提供依据。

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