肥胖抵抗机制研究进展与展望

　　肥胖症是能量摄入和遗传因素共同导致的慢性代谢疾病，[1]但同样的高能摄入并不能导致所有人或啮齿动物产生肥胖。20 世纪 80 年代国外学者在实验中发现了肥胖抵抗现象，[2]这为能量代谢的研究开拓了一个新的研究方向，也为肥胖研究及其并发症的发病机制提供了理论参考。

　　近年来，有大量研究发现肥胖抵抗大鼠与肥胖大鼠的代谢也存在一定差异，[3 - 4]而关于二者代谢机制差异的研究甚少。本文从肥胖抵抗现象入手，探讨了肥胖抵抗机体的代谢机制，并从肥胖抵抗与肥胖机体代谢机制的对比、肥胖抵抗与甲状腺亢进症的联系以及运动干预对肥胖抵抗机体瘦素有效阈值的影响等方面进行展望，以期开拓肥胖抵抗研究的新思路。

　　1 大鼠肥胖抵抗现象的发现及界定

　　1. 1 肥胖抵抗大鼠的发现

　　大鼠被广泛应用于生物学及医学研究中。实验中，肥胖大鼠模型的建立通常用高脂饲料饲喂同周龄wistar 或 SD 大鼠，诱导大鼠产生单纯性肥胖。[5 -6]20 世纪 80 年代，Levin 在实验中发现用高脂饲料喂养的同一品系同批大鼠，一部分大鼠会发生肥胖，而另一部分大鼠虽然摄入高脂饲料，但并未产生肥胖。研究者将前者称为饮食诱导的肥胖（diet-induced obe-sity,DIO）大鼠，将后者称为饮食诱导的肥胖抵抗（diet-induced obesity resistance,DIO-R）大鼠。[2]

　　1. 2 饮食诱导的肥胖抵抗大鼠的筛选标准目前，肥胖抵抗大鼠的筛选方法较多，但尚无统一的标准，概括而言有：体重梯度筛选法、[3,7]平均体重对比筛选法[4,8]以及体重增量对比筛选法[9]等。

　　体重增量对比筛选法是将实验组大鼠体重增量大于对照组体重增量均值加 1 倍标准差作为肥胖标准，将体重增量小于对照组体重增量均值作为肥胖抵抗的筛选标准，首先，这一方法引入标准差，排除了同批大鼠体重差异过大的情况，且充分剔除了肥胖易感程度处于肥胖和肥胖抵抗之间的大鼠；其次，加入对照组对比，充分的尊重实验的客观性；最后，引入体重增量，考虑到大鼠初始体重差异，保证实验的严谨。

　　2 肥胖抵抗大鼠与肥胖大鼠代谢差异

　　2. 1 肥胖抵抗大鼠与肥胖大鼠血糖差异

　　有研究表明，肥胖抵抗大鼠血糖水平明显低于肥胖大鼠，[10]亦有实验表明，肥胖抵抗大鼠和肥胖大鼠血糖水平并无明显差异。[11]关于肥胖抵抗大鼠与肥胖大鼠血糖水平差异还有待深入研究。

　　2. 2 肥胖抵抗大鼠与肥胖大鼠血脂差异

　　大多研究表明，高脂饲喂的肥胖抵抗大鼠与肥胖大鼠血脂并无明显差异[4,10 -12].笔者认为由于高脂饲喂，肥胖抵抗机体也存在脂代谢紊乱。

　　2. 3 肥胖抵抗大鼠与肥胖大鼠体脂差异

　　肥胖抵抗大鼠肾周脂肪、附睾脂肪及体脂含量均低于肥胖大鼠，而前者体脂含量低于普通饲料喂养的对照组，可能与其运动量等因素有关。[4,13]

　　2. 4 肥胖抵抗大鼠与肥胖大鼠 ATP 生成量差异

　　有学者将肥胖抵抗大鼠与肥胖大鼠 ATP 生成量进行比较，发现肥胖抵抗大鼠肝脏、心脏、肌肉 ATP 生成量均高于肥胖大鼠。[13]脂肪组织与肌肉组织静息耗能存在差异，肥胖抵抗与肥胖大鼠体脂含量差异可能是造成二者 ATP 生成量差异的影响因素之一。

　　2. 5 肥胖抵抗大鼠与肥胖大鼠食物利用差异

　　有研究发现，肥胖抵抗大鼠与肥胖大鼠蛋白质利用率并无差异；但肥胖大鼠脂肪吸收量明显高于肥胖抵抗大鼠；[3]还有研究发现肥胖抵抗大鼠糖类吸收量低于肥胖大鼠。[14]这可能是造成肥胖差异的影响因素之一。[15]大量学者的研究表明肥胖抵抗大鼠与肥胖大鼠代谢存在差异，而二者机制差异有待深入研究。

　　3 肥胖抵抗机制研究

　　现阶段，肥胖抵抗机制的研究主要集中在瘦素、胰岛素等激素及遗传因素与肥胖抵抗的关系。

　　3. 1 瘦素对肥胖抵抗的影响

　　瘦素（leptin,LP）是白色脂肪组织分泌的蛋白质类激素。能作用于中枢神经系统，具有抑制食欲，控制能量摄入，增加能量消耗的作用，同时还影响脂肪代谢，抑制脂肪合成，促进脂肪分解。

　　3. 1. 1 肥胖与瘦素抵抗

　　多数研究表明，肥胖抵抗大鼠血清瘦素水平低于肥胖大鼠，肥胖大鼠机体存在瘦素抵抗现象。[12,16]在饮食诱导肥胖的啮齿动物中，脂肪组织中 ob RNA 表达增加，血清瘦素水平升高，并对外源性瘦素产生抵抗，而瘦素转运系统具有可饱和性[17 - 18]以及瘦素与白细胞介素 -1（IL - 1）的拮抗作用[19]也对肥胖机体的瘦素抵抗起到推波助澜的作用。

　　3. 1. 2 瘦素与肥胖抵抗及研究展望
　　
　　多数研究表明，肥胖抵抗大鼠机体瘦素敏感性良好，且血清瘦素水平较肥胖大鼠低。这就避免了血清瘦素水平高与 IL - 1 产生拮抗，避免机体产生瘦素抵抗。有实验发现，小鼠剔除蛋白酪氨酸磷酸酶 1B（pro-tein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B） 基因后，其瘦素敏感性增强，[20 -21]肥胖与肥胖抵抗机体 PTP1B 水平是否有差异，还有待深入探讨。

　　目前，关于肥胖抵抗机制的研究较少，而瘦素是机体能量代谢的主要激素，深入探讨瘦素与肥胖抵抗的关系有助于肥胖抵抗机制的研究。

　　3. 2 胰岛素对大鼠肥胖抵抗的影响

　　胰岛素（insulin,INS）是胰岛 B 细胞受葡萄糖、胰高血糖素等刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素是机体内唯一降血糖的激素，具有抑制糖异生的作用。
　　
　　3. 2. 1 肥胖与胰岛素抵抗

　　多数研究表明，肥胖与胰岛素敏感性有一定关系，肥胖抵抗大鼠胰岛素水平低于肥胖大鼠及普通饲料喂养的对照大鼠，而肥胖大鼠存在胰岛素抵抗现象。[10 -12,16]有研究表明，肥胖机体脂肪代谢供能较肥胖抵抗机体多，导致血浆游离脂肪酸增高，脂肪酸具有影响胰岛素介导的葡萄糖转运的作用，且脂肪酸能抑制葡萄糖刺激胰岛 B 细胞分泌胰岛素。[23]

　　还有实验证明，肥胖机体存在高血糖、高血脂的现象，这会引起机体氧化应激反应，对胰岛素抵抗有着推波助澜的作用。[24 -25]

　　3. 2. 2 胰岛素与瘦素的相互影响与肥胖抵抗

　　瘦素和胰岛素都是能量代谢系统的主要激素，近年来在肥胖抵抗研究中越来越重视胰岛素和瘦素调节机制的相互影响及相互关系。[26 - 30]有大量实验证明，肥胖抵抗大鼠血清瘦素水平及胰岛素水平明显低于肥胖大鼠，后者同时伴有胰岛素抵抗和瘦素抵抗。[3,11,16]国内学者研究发现，血清瘦素增高比胰岛素增高出现得早，高瘦素血症参与了胰岛素抵抗的形成和维持。[31]国外有学者还发现，瘦素可影响胰岛素分泌，瘦素信号转导通路缺陷，出现周围组织的瘦素抵抗，破坏了脂肪一胰岛素轴的反馈调节，从而导致胰岛素抵抗。[32]

　　然而，关于肥胖抵抗及肥胖这两种现象的产生以及与胰岛素、瘦素的关系在以后的研究中值得深入探讨。

　　3. 3 大鼠肥胖抵抗的其他影响因素

　　3. 3. 1 抵抗素与肥胖抵抗

　　抵抗素（resistin）是一种富含半胱氨酸的分泌蛋白，被认为可能是肥胖和胰岛素抵抗之间的重要链接。有实验发现，肥胖抵抗大鼠血清抵抗素水平较肥胖大鼠低，而随着时间及机体肥胖程度的增加，血清抵抗素水平及胰岛素抵抗水平均提高。[33 - 34]提示机体抵抗素水平可能是产生胰岛素抵抗的影响因素并通过胰岛素调节机体脂代谢。

　　现阶段，关于抵抗素的研究主要围绕其与胰岛素的拮抗作用展开，而抵抗素对肥胖抵抗现象的产生及其机制的影响还有待深入研究。

　　3. 3. 2 脂联素与肥胖抵抗

　　脂联素（adiponectin,ADPN）是一种内源性生物活性多肽或蛋白质，是胰岛素增敏激素。有实验表明，肥胖大鼠血清脂联素水平明显低于肥胖抵抗大鼠。[4]笔者认为可以将脂联素与胃饥饿素（ghrelin）结合起来研究，[35]探讨二者之间是否存在反馈调节机制，导致肥胖抵抗与肥胖大鼠食物摄入量有所差异。

　　3. 3. 3 解耦联蛋白与肥胖抵抗

　　解耦联蛋白（uncoupling protein,UCP）是一种线粒体内膜上的质子转运蛋白，能导致机体产热增加，代替能量储存。其中 UCP1 在棕色脂肪组织中表达，UCP2在白色脂肪中分布较多，而 UCP3 在骨骼肌中高表达。有实验表明，高脂饲喂后，肥胖抵抗大鼠褐色脂肪UCP1、白色脂肪 UCP2、和骨骼肌的 UCP3 表达均高于肥胖大鼠；[36]也有实验表明，高脂饲喂并没有使二者骨骼肌 UCP3 表达产生差别。[37]

　　然而，UCP 对于机体能量代谢的影响仍是研究热点。

　　4 肥胖抵抗研究展望

　　（1） 现阶段，国内外关于肥胖的研究多从肥胖机体入手探讨其发生机制。肥胖抵抗机体较肥胖机体瘦素、胰岛素敏感性高，能量代谢状况较好，笔者认为从肥胖抵抗机体入手，对比二者代谢及机制差异，对肥胖症发病机制的研究具有积极作用。

　　（2） 有医学实验发现甲状腺亢进症大鼠代谢率高，体重消减，[38]笔者未发表的实验数据显示，肥胖抵抗大鼠体重较对照大鼠低，且前者静息代谢率高。有研究表明，UCP3 对于机体的静息代谢率有着重要影响，[39]在以后的研究中可以将二者骨骼肌 UCP3 水平及静息代谢率进行比较，探讨甲亢与肥胖抵抗的联系。

　　（3） 关于肥胖与肥胖抵抗大鼠瘦素受体及二者瘦素有效阈值的研究较少，且目前提高机体瘦素敏感性的途径在日常生活中较难实现，[40 - 41]因此尝试运动干预并监控、对比二者有效瘦素阈值的变化对大众健身、减体重有指导意义。