胃癌组织中Survivin的表达与预后相关性

　　胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，研究证实胃癌的发生、发展涉及到多基因、多蛋白水平的变化，在基础及临床研究中均探讨了与胃癌相关的预后因素及分子靶向治疗。本研究收集了我院根治性胃癌切除术患者 34 例，将无病生存期（DFS）及总生存期（OS）视为最终观察指标，应用免疫组化方法检测胃癌组织中 Survivin 的表达，旨在探讨它们在不同类型胃癌中的表达情况、与临床病理特征及预后的相关性，为临床个体化治疗和评估预后提供参考。

　　1 材料和方法

　　1.1 临床资料

　　收集 34 例我院行胃癌根治术者病例。所有患者术后均接受化疗，截止 2011 年 7 月 34 例均已死亡。34 例患者中，男性 20 例，女性 14 例；年龄为 35~81 岁，平均年龄为61.6±10.8 岁；肿瘤直径≤ 5cm 者 20 例，> 5cm 者 14 例；肿瘤浸润深度为 T1+T2 者 13 例，T3+T4 者 21 例；淋巴结转移者 24 例，无淋巴结转移者 10 例；远处转移者 19 例，无远处转移者 15 例；按美国癌症联合委员会胃癌 TNM 分期标准 （ 第七版 ），其中 I 期 +II 期的 13 例，III 期 +IV 期 21 例；肿瘤位于胃底 / 贲门者有 6 例，位于胃体者 10 例，位于胃窦 / 幽门部者 18 例；中分化腺癌 18 例，低分化腺癌 11 例，印戒细胞癌 5 例。上述 34 例患者术前未行化疗及放疗。

　　1.2 实验方法

　　Survivin 的检测采用免疫组化的方法测定：采用免疫组化二步法。

　　1.3 免疫组化结果判定

　　Survivin 评分采用二级计分法，以细胞浆出现棕黄色颗粒沉淀为阳性染色。

　　1.4 统计学处理

　　应用 SPSS 17.0 软件进行统计分析 采用四格表 Chi-square 检验和 Fisher 确切概率法；采用 Spearman 进行等级相关分析；采用 Kaplan-Meier 法和 Log-rank 检验进行生存期分析。P<0.05 为有统计学差异。

　　2 结果

　　1.1 Survivin 在中低分化、印戒细胞胃癌组织学类型中的表达情况

　　综上，Survivin 在三种不同组织类型的胃癌中表达无差异。

　　2.2 胃癌 Survivin 的表达与临床病理特征及生存时间的关系

　　从表 2 中可以得出，Survivin 的表达与淋巴结转移、远处转移、临床分期有关，而与性别、年龄、肿瘤大小、浸润深度、肿瘤部位无关。

　　2.1 胃癌 Survivin 表达与生存时间的关系见图 1.

　　从 图 2 可 以 得 出，Survivin 阳 性 患 者 OS 低 于 阴 性 者（P=0.021）。

　　3 讨论

　　胃癌是世界上常见恶性肿瘤之一，如何更好地评估胃癌患者预后，进行更有针对性的临床治疗，是医务工作者面临的重大挑战。近年来，随着分子生物学的进展，对肿瘤的认识进一步深入，肿瘤预后指标也由简单的病理分期、组织学类型等增加了针对性更强的组织生物学指标。

　　3.1 Survivin 的生物学特点

　　Survivin 又被称为生存素，属于凋亡抑制蛋白家族成员，是目前为止发现分子量最小、作用最强的抑制凋亡因子之一[1].表达于细胞周期的 G2/M 期，定位于细胞有丝分裂的纺锤体，在有丝分裂前期，其通过与纺锤体微管发生特异性结合反应，致使肿瘤细胞逃避细胞周期 G2/M 期检测点的监控，因此 DNA 损伤或突变自身诱导的细胞凋亡而发挥作用的机制遭到抵抗，最终导致了肿瘤细胞异常分裂增殖[2-4].Survivin除了具有抗凋亡作用外，Survivin 还有促细胞增殖、促血管生成的作用，这可能同肿瘤具有侵袭性和转移性有关[5].

　　3.2 Survivin 在不同类型胃癌中的表达及其与临床病理特征的相关性

　　胃癌的发生和发展是一个多蛋白水平、多基因变化的复杂过程，多项研究表明，Survivin 基因的激活有可能导致胃癌的发生和发展。冯艳玲等[6]发现 Survivin 在正常胃粘膜中阳性率为 0%,在胃癌组织中阳性率 59.6%,P<0.05,胃癌组织中 Survivin 蛋白表达与分化程度及淋巴结转移有关（P<0.05）。Da 等[7]研究也发现胃癌组织 Survivin 阳性表达率 70%,且组织分化愈差、临床分期愈晚，Survivin 阳性表达率越高，Survivin 蛋白表达与组织分型、淋巴结转移及 TNM分期呈正相关（P<0.05），与年龄、性别及浸润程度无相关性（P>0.05），这些研究结果与国外的报道基本一致[9-11].王松文等[12]研究证实肿瘤中 Survivin 表达强度与胃癌浆膜浸润、TNM 分期、淋巴结转移等相关。本实验胃癌组织中 Survivin表达阳性率 61.8%,Survivin 在三种不同组织类型的胃癌（低分化、中分化、印戒细胞癌）中表达无差异；与部分报道结果不一致；但组织分化愈差，阳性表达率越高。对 Survivin 的表达与胃癌临床病理特征的相关性进行研究分析后的结果显示：Survivin 的表达与淋巴结转移、远处转移、临床分期有关，而与性别、年龄、肿瘤大小、浸润深度、肿瘤部位无关。

　　3.3 Survivin 与胃癌预后的相关性

　　冯艳玲等[6]研究表明，在胃癌组织中，Survivin 蛋白的阳性表达率随着出现局部淋巴结转移、组织分化程度降低而增高，提示 Survivin 蛋白的表达强度与肿瘤的恶性程度及发展趋势呈正相关，可以作为预后不良的一项参考指标。张锡流等[8]研究发现 Survivin 蛋白表达越高，预示胃癌有越高的侵袭性和不良预后。本实验 34 例胃癌患者中 Survivin 阳性患者 DFS 为 （12+3.2） 个月，显着低于阴性者 （25+5.1） 个月的DFS （P=0.011）。Survivin 阳性患者 OS 为 （20+4.6） 个月，显着低于阴性者 （26+4.7） 个月的 OS （P=0.021）。

　　综上所述，胃癌的发生、发展是一个长期、多因素、多基因作用的复杂过程，因此寻找对预防疾病及判断预后的分子标志物显得尤为重要。在未来的科研及临床实践中，进一步行大样本量的回顾性分析研究和前瞻性研究十分必要。Velculescu 教授提出，未来肿瘤治疗的方向是以不同个体肿瘤的特异性基因组检测为基础，做到基于分子背景的个体化诊断和治疗[13].

　　参考文献

　　[1] Ambrosini G,Adida C,Sirugo G,et al.Induction of apoptosis andinhibition of cell proliferation by survivin gene targeting [J].J BiolChem,1998,273（18）：11177-11182.

　　[2] Zangemeister-Wittke U,Simon HU.An IAP in action:the multipleroles of survivin in differentiation immunity and malignancy [J].CellCycle,2004,3:1121-1123.

　　[3] Cai Z,Bao HY,Lin MF.Correlation between survivin Mrna expressionand homoharringtonine induced apoptosis of malignant hematopoieticcells [J].Chin Med（Engl），2005,118（7）：548-554.

　　[4] Sanna MG,Da Silva Correia J,Ducrey O,et al.IAP suppression ofapoptosis involves distinct mechanisms:the TAK1/JNK1 signalingcascade and caspase inhibition [J].Mol Cell Biol, 2002,22（6）：1754-1766.

　　[5] 王华 , 王志红 .survivin 表达在早期胃癌及癌前组织中的研究和临床意义 . 中华全科医学，2011,9（6）：957-959.

　　[6] 李冬霞 , 司艳莉等 .52 例胃癌组织中 Survivin 和 Bcl-2 蛋白表达的研究 . 重庆医学 ,2011,40（22）：2206-2210.