表观遗传学的主要机理及其与遗传进化

　　一、引言
　　
　　自20世纪40年代以来，生物进化论以现代进化论综合的形式被广泛接受。其主要内容是，生物进化是一个种群内不同基因所占频率的改变和轵累过程。相应地，现代分子遗传学认为生命的遗传信息储存在DNA序列或基因上，基因型决定了生物体的表现型。所谓“种瓜得瓜，种豆得豆”,正是因为特定的基因从母代传递到了子代。因而，遗传被认为是基因从亲代到后代的传递。然而，近年来科学家对有些遗传现象的研究发现，遗传并不是那么简单。

　　瑞典北博滕镇地处偏僻、人烟稀少，由于19世纪时交通很不便利，若是某一年收成不好，当地便会发生大饥荒。紧随灾年而来的常常是一个丰收年，人们在熬过了一个食不果腹的寒冬之后往往会饕餮暴食达数月之久。20世纪80年代，预防保健专家Lars Olove Bygren尝试利用该地区19世纪的历史数据，研究人们孩童时期的营养状况可能对后代产生的影响。经过数据统计和分析，他发现，那些曾在某个冬季经历了从正常饮食到过量饮食的男孩，他们孙子的寿命竟比正常进食男孩的孙子平均短32年之久〔1〕。这种情况也发生在母系的代系传递中。也就是说，若某人在孩童时期的某个冬天曾有过量饮食的情况，那么他们孩子的孩子将会过早去世。这个研究结果无疑是令人震惊的，人们没有想到，自己在身体发育前的饮食习惯居然会影响后代的寿命。但这是何以可能的呢？

　　根据现代遗传学，人们的日常活动和饮食习惯等并不会改变他们的基因，而子代从亲代遗传得到的正是基因。因而亲代未发育前的行为不可能对子代有影响。类似于上述例子的研究表明，子代从亲代遗传得到的绝不仅仅是基因，还有基因之外的其他信息。这种非DNA序列信息的遗传现象通常被称为表观遗传。这使人们开始关注曾一度被冷落的学科--表观遗传学。在过去二三十年间出现了大量的表观遗传学的研究，文献数量急剧上升。近年来，关于表观遗传学的哲学讨论也越来越受到关注，可以说是当下的一个热点。由于遗传在进化中的重要地位，一些学者甚至提出，表观遗传学的发展将促使以基因为中心的现代进化论综合理论的修正，形成扩充的综合〔3〕。

　　“表观遗传学” 一词最初由Conrad Waddington于1939年提出，他将表观遗传学定义为研究“基因与决定表型的基因产物之间的因果作用”.⑷即研究基因与调控因子相互作用最后得到生物性状（即生物表现型）的过程，也就是个体从受精卵最后到成体的整个发育过程。此后，表观遗传学的概念发生了许多转变。在当今生物学中，表观遗传学一般指研究不涉及DNA序列改变的、可遗传的基因表达的改变。生物学家将DNA序列之外的各种化学修饰称为表观修饰或表观标记，它们是表观遗传的主要载体。

　　表观遗传研究的发展，对于传统的遗传概念是一个非常大的冲击。遗传的物质基础不再仅仅是DNA,还包括表观修饰。这些表观标记是否在遗传中起作用？表观遗传现象是否可以支持获得性遗传的概念？更重要的是，由于表观遗传的存在，生物进化的过程有可能并非如达尔文所说的那么缓慢，毕竟表观修饰的遗传在几代之后就有可能改变某个生物性状。因此，表观遗传现象在进化论上是否有意义的问题也至关重要。对于以上问题的解答都直接或间接地关系到自然选择机制的补充或修改，进而也关系到被广泛接受的现代进化论综合的修正问题。当然，对于表观遗传学的哲学争论并不仅仅局限在进化论的理论修改上，还关系到其他相关的哲学争论，如基因决定论、遗传和环境的关系以及“先天”概念的讨论等。

　　二、表观遗传学的主要机理
　　
　　对于一个多细胞生物体来说，它的每个体细胞都包含相同的基因，同样的基因会以不同的方式被启动，进而使细胞分化成外形和功能不同的类型（如肌细胞、神经细胞等）。也就是说，表观调控机制就像开关，某段基因只有在特定的表观机制的调控下，才能启动并表达特定的表现型。要了解这些表观机制，首先要简单掌握基因表达，即从DNA最终产生（决定表型的）蛋白质的过程。

　　裸露的DNA缠绕在组蛋白上形成核小体串，经过几番盘绕，最终以染色体或染色质的形式存在于细胞核中。在产生某个蛋白质的过程中，染色质进行解压缩，使需要被表达的某段DNA裸露出来。

　　接着，各种调控蛋白结合到DNA上，根据其编码生成相应的RNA链（即转录）。原始的RNA经过加工修饰，翻译生成相应的蛋白质。表观调控机制主要在解压缩、转录和翻译过程中起作用，为了维持DNA的稳定性和细胞复制过程中的忠实性，表观机制也在DNA复制和修复中起作用。

　　DNA甲基化是最早发现的表观修饰，它是指在DNA的某个碱基上添加一个甲基的生化过程。某段DNA的高度甲基化，很可能会抑制所在基因的转录。M在生物发育过程中，有些基因在发育早期被甲26基化从而抑制表达，而在发育晚期被诱导去甲基化从而得以表达，DNA甲基化是影响基因在不同发育时期特异表达的重要因素。因此，它在机体发育和细胞分化中扮演着极其重要的角色。另外，结构上对基因有支持作用的组蛋白，其末端也可添加不同的修饰基团，这些修饰基团能与调控基因转录的蛋白结合，从而调控转录过程。m这种机制被称为组蛋白修饰。研究发现，某些组蛋白甲基化和DNA甲基化的过程是相互依赖的。〔8〕染色质有效保存了 DNA遗传信息，但由于它的高度压缩结构，需要有特定的解压缩机制以便进行DNA层面的活动。在基因表达调控过程中出现的一系列染色质结构变化总称为染色质重塑。另外，并非所有转录后的RNA都被翻译成蛋白质，那些未被翻译的RNA称为非编码RNA.一部分非编码RNA可以调控基因的表达，这种现象被称为RNA干扰。

　　表观调控机制是引导和控制基因表达机体所需蛋白质的基础，某个表观机制的不正常工作会导致细胞死亡、发育异常和疾病（如癌症）等。[11〕在生物的生命周期内，DNA的序列信息通常是不会改变的，而外部环境因素正是通过影响表观修饰来影响基因的表达。在某些化合物、营养增补剂、病原体或者温度变化的环境中，有些生物的表观修饰会发生相应的改变，从而使表型发生变化。

　　早期的表观遗传$认为，亲代的表观标记在子代发育初期会全部抹去并且重新分配，因而表观标记不能通过减数分裂进行多细胞生物代系间的传递。而表观标记在细胞有丝分裂中的传递主要影响生物的发育，因而表观遗传学更多地是被纳入到生物发育领域中。由于遗传学和发育学的学科分化，使得表观遗传学在关于遗传的研究中一直没有发言权。20世纪80年代后期以来的许多研究表明，亲代的表观标记在子代中并没有被全部抹去，有一部分的表观标记能通过减数分裂，从亲代传递到子代，而在文章开头的例子中，这种修饰甚至能影响到孙代。

　　由此可见，表观调控机制不仅对生物发育起关键的作用，而且在遗传中似乎也扮演着一定的角色。据此有学者提出，之前单一的基因遗传已不再适用，关于遗传的机制和原理必须重新定义和考虑。

　　三、表观遗传与遗传
　　
　　表观遗传学的发展不仅让遗传学家重新考虑遗传的机制，而且据此也引发了对于遗传概念、遗传与发育的关系以及表观遗传的进化论意义等哲学思考。下文将从遗传概念入手，介绍对于这些问题的争论。现代进化论综合对于遗传持基因中心论的观点，但由于对表观遗传现象的不断揭示和讨论，目前对于遗传概念讨论较多的是以下三种观点：发育系统论、多重系统论和以基因中心论为原型的扩展的复制子理论。

　　遗传的最显着特征是亲代与子代会产生相似的生物性状，如人们皮肤和眼睛的颜色等。在研究遗传的早期，生物学家就提出，生物个体的某些物质必定通过复制的方式传递到了子代，而这些物质必定影响了子代的发育，使其呈现出与亲代相似的特征。这些能自我复制并传递的物质被称为复制子。自从1953年，DNA的双螺旋结构被发现，DNA作为遗传信息的载体成为人们关注的焦点。此后，人们倾向于认为DNA是遗传信息的唯一载体，遗传是DNA作为复制子从亲代到子代的传递，这就是所谓的基因中心论。需要注意的是，复制子概念本身并不排除非基因复制子存在的可能性。

　　随着表观遗传学的发展，关于表观遗传的讨论巳经非常普遍。另外，对于人类和各种动物的文化和行为遗传也成为热点，如关于文化基因（Meme）的讨论。但目前为止，关于是否应该区分不同的遗传方式存在着争议，这里可大致分为两派观点：以发育系统论为代表的整体论和以多重系统论为代表的多重遗传理论。

　　对比基因中心论，由Paul Griffiths和RussellGray发展的发育系统论对遗传持有一个完全不同的观点。tu〕他们认为，遗传包括所有在后代呈现的影响发育的因素，而其中每个因素都是解释代系之间相似关系的一部分。他们接受非基因遗传的存在，承认其进化论意义，并且认为不能将遗传区分为基因遗传与非基因遗传。遗传现象和发育相互交织，每个遗传现象都对发育有影响，因此，不把它们区分成各种通道、系统或复制子是更为科学有效的。在这种意义上，发育系统论对遗传持整体论的想法，正是这种整体论观点使发育系统论者拒绝承认基因在遗传中的决定性地位。

　　多重遗传理论中讨论最多的是Eva Jablonka和Marion Lamb的多重系统论。〔14〕这里的“系统”可大致理解为一组相互作用的因素和机制。例如，（细胞内）表观遗传系统包括细胞结构的传递、DNA甲基化和组蛋白修饰等表观修饰机制。另外，他们还区分了基因遗传系统、行为遗传系统和符号遗传系统。多重系统论将遗传的机制区分为不同的系统，避免了发育系统论过于笼统的缺点，也更有利于进行具体的科学研究。它与发育系统论的相似点在于，多重系统论将影响发育的因素，包括调控基因的作用、表观修饰、生物行为以及语言文化的影响等，分别纳人到了不同的遗传系统中，而每个系统都包含传统概念中的遗传和发育，四个系统的总和也就是遗传和发育的总和。所以，它和发育系统论一样，并不严格区分遗传和发育。另外，二者都抛弃了复制子的概念，发育系统论以整体论的方式拒绝了基因的中心地位，多重系统论则将生物遗传机制作为出发点。

　　其他哲学家则试图保留复制子概念，例如KimSterelny在基因中心论的基础上，提出了扩展的复制子框架。也将原本只含DNA的复制子概念进行扩展，使它包含了如表观修饰等的非基因复制子。〔16〕但他仍强调基因作为复制子的特殊性。首先，由于DNA序列的长度理论上没有限制，而且不同序列的变化总数非常巨大，所以基因遗传具有无限制的特点。这个特点使基因具有超强的遗传信息的储存能力，能够储存生物遗传的大部分信息。而表观遗传的变化类型和传递受环境和DNA的约束，因此相对来说是有限的。其次，由于某个基因的表达原则上不依赖于其他基因序列，因此基因遗传具有模块性的特点。这个特点更符合复制子作为自我复制单位的概念。而表观遗传学机制之间具有相互依赖关系，它比基因遗传更具整体性。

　　综上所述，表观遗传等非基因遗传现象的存在，以及关于遗传和发育之间界限的讨论，不仅要求将表观遗传现象纳入到遗传机制中，许多流行的理论还要求将表观修饰、行为模式以及文化习俗等影响发育的因素纳人到遗传中。这也使表观遗传从它的狭义理解，即细胞内的表观修饰的遗传，扩展到它的广义理解，即基因之外的所有影响表型和发育的因素的遗传。

　　四、表观遗传与进化
　　
　　根据现代进化论综合，自然选择的核心概念是：遗传、变异和适应。其主要过程是，由于随机的基因突变，一个种群内的生物表型之间存在差异，并且这种差异可以通过基因遗传到后代。拥有更适应环境性状的个体产生更多的后代，经过环境对适应性性状的持续代系选择，最后留下来的绝大多数为拥有适应性性状的个体，而不适应者则被淘汰，其结果是该种群进化。如长颈鹿之所以脖子长，是因为在环境压力的作用下，如只有高处的树叶可被食用时，长脖子作为适应性性状被保留了下来。现代进化论综合继承和发展了达尔文学说，能较好地解释各种进化现象，所以近半个世纪以来，在进化论方面一直处于主导地位。

　　那么表观修饰的遗传是否能成为进化原因呢？理论上来说，表观遗传能将表观修饰从亲代传递到后代，通过适应性的差异被环境选择后，具有适应性的表观修饰个体被留下，种群因此进化。由于多重系统论、发育系统论和扩展的复制子理论都承认表观遗传是遗传的一部分，在这个意义上，他们都承认表观遗传的进化论意义。但即使是这样，（狭义的）表观遗传的进化论意义是否足够重大，以至于要彻底修改自然选择理论以及现代进化论综合，仍是一个有争议的话题。

　　支持修改的学者，暂且称他们为改革派，如Jablonka和Lamb提出，表观遗传证实了拉马克的“获得性遗传”理论。获得性遗传指由于环境变化等因素，发生在亲代个体水平的变异传递给后代的现象。如曾经短脖子的长颈鹿为了吃到高处的树叶，努力伸长脖子，而这个努力改变了它们的遗传物质，使后代也拥有了长脖子。根据获得性遗传，在环境诱导下，生物性状在一代内就能有明显变化，而此变化又能在后代中不断累积，因此这种拉马克式的进化过程比达尔文式的进化要快得多。关于获得性遗传的争论曾经一度十分激烈，经过现代进化论综合，获得性遗传才被彻底否决。而表观遗传学对此构成了重大挑战，重新打开了这个话题。

　　就目前而言，大量实验表明，某些由环境因素导致亲代性状的改变确实能传递给后代，但是由于表观遗传机制的复杂性，其内在机理仍然不清楚。

　　对于获得性遗传究竟是什么，以及获得性遗传是否存在还有着很大的争论。但无论如何，获得性遗传如果得到证实，对于以基因为中心的现代遗传理论和进化论将是一个较大的冲击。因此，许多学者认为，现代进化论综合对获得性遗传的完全否决和忽视是存在偏颇的。

　　改革派的另一个理由是，虽然目前表观遗传的经验研究结果没有证实该现象对进化有重要作用，但这并不能说明它们没有作用。现代进化论综合之后对于基因的绝对关注使遗传学侧重于对DNA的研究，忽略了表观现象在进化中的可能角色。毕竟，关于该现象的研究才刚刚开始，随着研究的进展，有望发现更多表观变异驱使生物进化的例子。

　　另外，由于受环境诱导的表观变异比基因突变的频率要高得多，并且更有可能被自然选择（环境是决定表现变异的因素之一），表观遗传在进化论中的角色可能比预期的还要重要。

　　但是不支持修改的学者，暂且称为保守派，如David Haig等㈣认为，即使表观遗传现象确实存在，但最基本和最主要的仍是自然选择作用于基因的随机突变的过程，最终在进化中扮演角色的仍然是基因。因而，说获得性遗传回归还为时过早。他们的理由大致有两点。

　　第一、表观遗传的忠实性比基因遗传要低得多。而适应性性状的筛选是一个长期持续的过程。在这么长时间内，环境的变化和复制的错误等会削弱本来就极不稳定的表观变异在种系间的传递。因此，通过表观遗传得到适应性性状的可能性非常小。
　　
　　第二、DNA序列超强的储存信息的能力是表观遗传不能匹敌的。例如，对于一个拥有一千对碱基的DNA序列来说，可以影响表型的变化有将近四万种。虽然我们不能用序列的变化数来对比表观遗传的信息承载能力，但可以肯定的是，后者的信息密度远远小于基因。而所谓的表观遗传很有可能是由DNA根据环境的变化直接或间接决定的。在这个意义上，基因像是整个生物构建工程的“蓝图”,而表观遗传只是在依据图纸实施“构建”,因而最终决定进化的仍然是基因。保守派的这个回应并不能完全说服改革派。后者可以从基因遗传和表观遗传之间的相互依赖关系来进行反驳。

　　首先，虽然基因的信息密度确实比表观遗传大得多，但DNA序列的信息不经过表观遗传机制的翻译就不能得到相应的表现型。自然选择的直接对象是表型性状，而表型性状的遗传是基因遗传和表观遗传的共同结果，因此，适应性性状的选择必定离不开表观遗传，而保守派也不能因为表观遗传在信息储存方面的不足，而低估它在信息翻译方面的优势。换句话说，即使承认基因是“蓝图”,它也是加了密的“蓝图”,而“解密”工作仍然需要基因之外的表观遗传机制来完成。

　　其次，遗传同化作为支持改革派的重要证据预示着基因可能不是真正的“蓝图”.〔20〕遗传同化是指由环境诱导的表型变化最终不依赖环境而持续产生的过程。研究表明，许多植物和动物在一个新的环境中，在基因序列不发生变化的条件下，会产生特定的表型以提高适应性。当新环境中的诱导因素被去除后，生物的特定表型并没有随之消失。这是因为在环境的诱导下，生物形成了特定的表型产生的通道，并且能传递给后代。这种通道的固定通常能通过表观遗传和外环境影响（同化）基因型。在这个意义上，基因在进化中不再扮演领路者的角色，而只是一个追随者。〔21）笔者认为，讨论最终的“蓝图”是不是基因可能并不是一个好的方向，毕竟进化选择的是生物性状，它是包括基因、（狭义的）表观遗传、亲代行为、外部环境等综合作用的结果，所以应该将这些因素作为整体进行讨论。许多学者强调表观遗传是希望找出它与基因遗传类似的机制，从而突出它的进化论意义。但这个思路似乎还局限在将基因作为中心的框架中，正如Griffiths在即将出版的着作中指出t2a,将某个机制有进化论意义的标准定义为某性状的持续传递是不能接受的，即使没有稳定的表观遗传，表观遗传学机制对于发育的影响也是足以影响进化的。

　　虽然到目前为止，并没有决定性的证据说明自然选择理论是否需要大规模修改，但可以预见的结果大致有二。第一，即使现代进化论综合在将来仍占主导地位，适当的增加非基因遗传及其在进化中的角色是不可避免的。第二，随着讨论越来越趋于整体论倾向，以基因为中心的进化论思潮有可能被颠覆。

　　五、结语
　　
　　表观遗传现象的存在是毋庸置疑的，在真菌、植物及无脊椎动物中已确定有表观标记持续传递数代甚至数十代的现象，而部分研究还支持了该现象也存在于脊椎动物（包括哺乳动物）中。这无疑构成了对传统的遗传概念以及基因中心论的重大挑战，关于进化的基本看法可能也有必要加以修正。

　　不仅如此，对于人类而言，由于环境、行为和社会文化因素的影响有可能通过表现遗传的方式影响到子孙后代，对于人的责任、义务和社会正义的理解也有必要重新加以审视。表观遗传学尚处于方兴未艾的阶段，由此引发的哲学思考也才刚刚开始，但其意义和影响不容忽视，值得引起更为广泛的关注和深入的探讨。