基于“补肾法”治疗POP的研究综述

　　原发性骨质疏松症( primary osteoprosis，POP) 是一种以骨量降低、骨组织显微结构破坏为特征，骨矿成分和骨基质等比例减少，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍性疾病。POP 分为绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症，目前其发病率已跃居世界各种常见病的第 7 位，所引起的疼痛、畸形、伤残等严重威胁着中老年人的生活质量，被认为世界上高发病率、高死亡率及保健费用消耗最大的疾病之一，1985 年我国已将其列入国家“七五”攻关课题。

　　中医药防治本病历史悠久，疗效明确，且日益受到重视，本病属中医之“骨痹”、“骨痿”、“骨枯”及“腰背痛”等范畴。代表理论为“肾主骨”理论，认为肾气盛则髓充骨强，则骨髓生化有源，骨得以滋养而强健有力，肾气虚久则伤及脾，致两脏俱虚，则髓虚骨空，则骨髓生化乏源，骨失所养而痿弱无力，导致本病的发生。中医药坚持以“补肾”为核心，兼顾他脏的治则，具有疗效显著，安全性高等优势，而且积累了丰富的临床经验，开展并取得了一系列具有重大进展的相关理论和临床研究成果，已成为防治本病的另一条重要途径。
　　
　　1 基于“补肾法”治疗 POP 的实验研究
　　
　　1. 1 “肾虚型”动物模型的建立
　　
　　科学的 POP 动物模型在 POP 研究中占有举足轻重的地位。因此，在 POP 实验研究中，只有建立与人类骨质疏松症发病机制和组织学变化相似的动物模型，实验才有借鉴意义。目前，实验研究已经被大量用于 POP 的机制和新药物开发、药效学、药理学等研究中，是 POP 研究的重要手段。经研究，可应用于制备 POP 模型的动物种类较多，如大鼠、小鼠、兔、犬等，性别雌雄不一，但经大量的研究和鉴定后得出相关结论，尚未发现能够完全复制人类 POP所有特征的实验动物模型。1969 年由 Saville 用大鼠首先建立了绝经后骨质疏松的动物模型，研究证实，大鼠去卵巢后与人类绝经后骨质疏松症有相似之处，现已成为科研领域公认的研究绝经后骨质疏松的经典动物模型，WHO 和美国 FDA 将去卵巢大鼠推荐为研究绝经后骨质疏松症的最佳模型，其中3 ～ 12 月龄，尤其是 3 ～ 9 月龄为复制成年大鼠骨质疏松模型的合适年龄。中医药研究骨质疏松症需要在前期模型的基础上进行辨证分型，才能揭示中医药对本病的治疗机理，目前为止，肾虚为主的骨质疏松症模型广泛用于本病研究。研究证实，由于大鼠切除卵巢后雌激素水平降低，影响机体激素的调节平衡，打破系统代谢平衡，骨质疏松是系统改变之一，可造成肾虚型骨质疏松症动物模型。郭宏等用多种方法评定大鼠去除双侧卵巢3 个月后可形成明显骨质疏松状态。有学者采用雌性大鼠卵巢切除法建立肾虚型骨质疏松模型，在此基础上灌胃给予 200% 大黄浓煎液以建立脾肾两虚型骨质疏松模型，结果发现该模型与临床绝经后骨质疏松症的病理表现一致。目前，去势雌鼠模型作为公认的 POP 模型被广泛运用，但也有其局限性，如雌激素水平下降与临床 POP 患者实际不符，皮质骨表现为低水平的哈佛骨重建、缺乏脆性骨折及建模过程中创伤的影响等。

　　1. 2 “补肾法”对“肾虚型”动物模型的干预作用及其机制研究

　　骨质疏松症作为一种全身代谢性疾病，中医认为 POP 的发病与“肾虚”相关，认为肾精不足，骨髓、脑髓失养，表现在下丘脑-垂体-靶腺轴的调控失常，包括下丘脑组织的细胞因子及其信号传导通路的异常。研究发现补肾中药具有提高骨质疏松症模型大鼠骨密度的作用，通过观察去卵巢骨质疏松症模型大鼠股骨中 Smurf1 的表达变化，发现补肾填精中药可能通过改善和调控股骨中 Smurf1 的表达，而起到防治骨质疏松症的作用。李晓昊等经研究得出补肾壮骨颗粒可改善去势大鼠模型的骨组织计量学指标。许兵等研究表明，补肾活血方具有提高去势大鼠雌激素水平，促进骨形成，增加骨量，提高骨组织的力学性能，改善骨组织状况的疗效。王攀攀等报道补肾活血复方含药血清可促进大鼠成骨细胞的增殖和分化，提高 P38 丝裂原活化蛋白激酶( P38 MAPK) 及细胞外信号调节激酶 1/2( EＲK1 /2) 蛋白磷酸化水平，临床应用治疗骨质疏松症安全有效。吕海波等认为左归丸对去卵巢所致绝经后骨质疏松大鼠有一定的防治作用。研究显示，补肾方可以明显改善去卵巢大鼠骨密度水平，降低 TＲACP-5b 水平，增加 BGP 含量，提高体内雌激素水平，抑制骨的吸收，促进骨的形成。

　　据大量实验结果表明，补肾中药防治 POP 疗效显著，尽管研究所用方药对其干预机制尚未得到现代医学病理生理学明确解释，但从研究结果来看，中医“肾虚”与内分泌功能密切相关，其至少包涵了现代医学的“下丘脑-垂体-性腺轴”、“下丘脑-垂体-甲状腺轴”和“下丘脑-垂体-肾上腺轴”的功能，其功能紊乱是肾虚证的一种表现，由此推断，肾虚与POP 的内分泌机制是相通的，但尚需进一步深化研究。

　　2 基于“补肾法”治疗 POP 的临床研究

　　2. 1 POP 中医辨证分型统计分析

　　“证”是中医学认识疾病的出发点，也是疾病的核心和本质，没有准确地辨证，就很难“论治”。迄今为止，中医对骨质疏松症的辨证分型颇多，但大多都停留在文献研究、小样本的临床研究及临床经验等，尚无系统化、规范化研究及形成统一的辨证标准，而骨质疏松症证候诊断规范与证候轻重量化评价是骨质疏松症证候临床基础研究的两大关键问题。因此如何制定骨质疏松症规范的辨证分型对于治疗本病意义重大，现将文献中不同医家所述分型进行统计，见表 1。【表1】

　　
　　此外，传统医学专家和学者多采用聚类分析法归纳其证型为肝肾阴虚、脾肾阳虚、气血两虚、气滞血瘀 4 型。而参照《WHO 用于原发性骨质疏松症的传统医学临床实践指南( 讨论稿) 》及《1000 例老年性骨质疏松症证候分布与组合规律研究》中的调查结果，可将其分为肾阳虚证、肾阴虚证及血瘀证。经综合分析，在众多辨证中，以“肾虚”最为常见，因此依据“肾虚”这一主要病机来防治骨质疏松症，将会大大提高临床疗效。

　　2. 2 “补肾法”对“肾虚型”POP 患者的临床疗效观察

　　近年来，补肾法临床运用涉及各科、各系统的疾病，而中药在对骨质疏松治疗的研究明显增多，尤其是对一些复方制剂的研究，并通过临床凸显了在骨质疏松症治疗中的巨大优势。林晓生等自拟疏肝益肾汤治疗绝经后骨质疏松症中远期疗效显著。

　　苏志伟通过临床观察认为，补肾方配合西药治疗骨质疏松症疗效显著、安全、有效。张琨等以益肾健骨汤，全方滋补肝肾、补髓健骨、健脾益气，配合西药治疗老年性骨质疏松症患者，能明显改善患者跟骨指数和骨密度。郑鲤榕等通过回顾性研究左归丸治疗绝经后骨质疏松症研究后得出，作为滋养骨骼的补肾名方，左归丸可以延缓骨量丢失提高骨密度，对于骨质疏松症尤其独特的疗效。梁启明等提出，右归丸加减治疗肾虚型骨质疏松症，可提高骨质疏松患者骨矿含量，显示了良好的防治骨质疏松的效应，为一种安全、治疗效果确切的临床用药。中药治疗 POP 的临床研究主要存在受试对象偏少，时间短，缺乏前瞻性追踪观察，因此将循征医学与本病临床研究相结合，对提高临床研究的科学性，指导合理用药，提高临床疗效有重要价值。

　　3 思考

　　POP 作为一种多发病，在现代社会中发病率极高，现代医学认为其发病与内分泌等因素相关，具体病因未明，发病机制涉及成骨细胞、破骨细胞、激素水平、细胞因子等，药物治疗包括骨吸收抑制剂和骨形成刺激剂，短期疗效较满意，但长期使用副作用较大，远期疗效不肯定。中医“肾主骨”理论基础丰厚，对本病有其独特认识与防治优势，近年来，关于中医药治疗骨质疏松症做了大量的研究，均取得了巨大进展，最具代表性的即为“肾主骨”理论指导的实验与临床研究，取得了大量前瞻性的研究成果。

　　( 1) 以“肾虚”理论为主，结合现代医学手段深化研究骨质疏松症根本病机及治疗，肾虚者多具有“下丘脑-垂体-性腺轴”功能减退，性腺激素分泌减少，使成骨功能下降，单位体积内骨组织减少，最终导致骨质疏松。( 2) 从基因角度认识骨质疏松症的研究逐渐增多，内容主要涉及骨代谢已知功能相关基因的表达调控，但对骨质疏松症的证型与某些基因表达谱的相关性有待进一步深入研究。( 3) 以补肾、健脾、活血为治则的研究，补肾填精，生髓强骨法能通过抑制破骨细胞的活性，使破骨细胞的活动减弱，或直接促成成骨细胞的增殖或分化，使成骨活动增强; 健脾益气，生髓强骨法使骨密度和骨矿含量明显升高; 活血祛瘀，可以降低骨代谢异常旺盛水平，防止骨量流失。( 4) 方药研发，现代药理实验和临床实践证实，补肾中药具有兴奋下丘脑-垂体-肾上腺( 或性腺或甲状腺) 轴的作用，通过调节雌激素的生理效应而实现防治骨质疏松。通过研究筛选出了一批实验频率较高且疗效明确的中药( 杜仲、续断、骨碎补、淫羊藿、肉苁蓉、熟地黄等) ，尤其是对一些复方制剂( 仙灵骨葆胶囊、金天格胶囊、强骨胶囊等) 的研究，并通过临床运用进一步证实了其“多成分、多靶点、协同增效”的优势，在骨质疏松症临床治疗中发挥着巨大的作用。

　　纵观中医药在骨质疏松领域的研究进展发现，大量的研究以单一的实验研究为主，且没有多中心联合实验报告出现，临床科研方法低下，因此对POP 的研究不能仅局限于动物实验，还须在临床患者群体中验证。关于中医药对骨质疏松发病机理的作用、疗效特点等临床研究有待进一步扩大、深入和提高，并力求探索真实反映本病本质的客观指标，实现对理论的客观化和定量化的科学描述，最终为临床治疗本病及开展相关前瞻性研究提供科学依据。