细胞自噬对常见精神疾病的影响探讨

　　摘    要：　自噬作为真核生物中存在的一种基本的细胞降解机制，在维持细胞内环境稳定方面发挥着至关重要的作用。从调节细胞内的基本代谢功能到各种疾病，自噬已成为控制人体内环境稳定的中心调节点。近年来研究者发现自噬异常也出现在精神疾病中，提示自噬可能是某些精神疾病病理生理过程的一部分。该文就自噬及其与一些常见精神疾病例如抑郁症、精神分裂症及自闭谱系障碍等关系的相关研究进展进行介绍。

　　关键词 :    自噬;精神疾病;抑郁症;精神分裂症;自闭症谱系障碍;

　　Abstract：　As a basic cellular degradation mechanism in eukaryotes, autophagy plays an important role in maintaining the stability of intracellular environment. Autophagy has become a central regulatory point to control the stability of human internal environment from regulating the basic metabolic function of cells to various diseases. In recent years, autophagy abnormalities have been found to occur in mental diseases, suggesting that autophagy may be a part of the pathophysiological process of certain mental diseases. This article reviews the research progress on autophagy and its correlation with common mental diseases, such as depression, schizophrenia and autism spectrum disorder, etc.

　　Keyword：　Autophagy; Mental disease; Depression; Schizophrenia; Autism spectrum disorder;

　　精神疾病是一类受各种心理、生物以及社会环境因素影响，大脑功能发生紊乱而引起情感、认知、意志及行为等精神活动异常为主要特征的疾病，主要包括抑郁症、精神分裂症、自闭症谱系障碍和双向情感障碍等[1]。随着人们工作、生活和社会压力的不断增大，精神疾病的发病率呈持续上升趋势，已成为全球关注的热点问题之一。就危害性而言，精神疾病是致残的主要原因，造成的经济负担估计在未来30年将超过1.8万亿美元[2,3]。尽管免疫炎症反应、神经元发育异常和突触可塑性降低等被认为是精神疾病的生理基础，但其机制尚未被完全阐明。近年来，关于自噬与精神疾病的关系越来越受研究者们关注，本文主要对自噬相关机制及其与一些常见精神疾病关系的相关研究进展作介绍。

　　一、自噬

　　1. 自噬的定义及类型

　　自噬于1957年首次被提出，是所有真核生物中存在的一种保守的分解代谢过程，是细胞自我降解细胞内蛋白、细胞器等的一种正常生理现象，包括巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬3种类型，目前研究最多以及大多情况下所指的自噬为巨自噬[4]。巨自噬指被双层膜结构隔离的细胞质内容物与溶酶体融合，再通过溶酶体酶促进融合产物的降解，其过程主要包括吞噬泡的形成及扩张、自噬体形成、自噬溶酶体形成、被吞噬底物降解等[5]。微自噬则通过溶酶体膜的内陷以非选择性的方式直接吞噬细胞质中的底物[6]。分子伴侣介导的自噬则指具有特定样氨基酸基序的细胞质蛋白底物与特异性溶酶体蛋白结合后选择性易位到溶酶体腔内进行降解的过程[7]。3种类型自噬最后均会使胞质组分在溶酶体内降解和再循环[8]。

　　2. 自噬的功能

　　自噬被认为是一种细胞内物质处理途径，作为一种促生存机制，其主要作用是去除或消除受损、衰老的细胞器和病理性蛋白质聚集体。自噬水平可以在环境应激反应中迅速上调，在这种情况下，高水平的自噬可作为一种促进细胞健康和生存的应激适应途径。这是维持细胞正常功能的关键过程，在能量限制条件下发挥循环系统的作用，允许细胞降解非必需的细胞器和蛋白质使得能量被重复利用。可当自噬过度激活时，则会降解自身正常细胞器及蛋白，导致细胞功能受损甚至死亡进而导致机体出现某些病理状态[9]。

　　3. 自噬体形成的相关分子机制

　　当细胞处于各种应激状态时会在一系列自噬相关基因（ATG）的调控下启动自噬过程，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）失活从而激活下游的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（ULK1/2）。ULK1与ATG13、蛋白FIP200和ATG101形成ULK1-ATG13-ATG101-FIP200复合物，该复合物可由2条信号通路调控：m TOR复合物1(m TORC1）通路通过抑制ULK1磷酸化作为自噬阻断剂，而磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）则通过磷酸化m TORC1的不同残基激活ULK1[10]。随着Ⅲ类磷脂酰肌醇3-激酶复合物I (PI3K-C1）的激活，自噬小体成核开始，由PI3K和调节蛋白Beclin1组成的大分子复合物可以招募自噬体发育所需的其他ATG蛋白于自噬体膜上定位。随后，自噬体膜延伸，微管相关蛋白Ⅰ轻链3(LC3）通过ATG12-ATG5-ATG16L1复合物与磷脂酰乙醇胺共价结合生成LC3-Ⅱ。最后，ATG12-ATG5-ATG16L1复合物从自噬体膜上分离，再进一步闭合形成自噬体。LC3-Ⅱ与自噬体膜的形成紧密相关，是自噬体完成的典型标志。因此，可通过检测Beclin1、LC3-Ⅱ蛋白的表达水平来评估自噬的活性。还有其他一些自噬接头蛋白如p62/死骨片1(SQSTM1）能识别特定标记的降解底物并与之结合，在溶酶体降解底物的过程中，p62也会被降解。因此，通常认为p62的表达水平与自噬活性呈负相关[11]。

　　二、细胞自噬与常见精神疾病的关系

　　1. 细胞自噬与抑郁症

　　抑郁症是一种发病率、致残率、病死率高的常见精神疾病。据WHO统计，全世界约有3.5亿抑郁症患者[12]。抑郁症的发病机制较为复杂，Li等（2018年）的研究表明，中枢神经系统某些部位的结构和功能发生变化是抑郁症发病的解剖学基础。但总的来说，大多数研究者接受从遗传易感性、突触异常以及神经免疫和神经炎症反应到环境应激等多方面因素导致抑郁症发生的观点[13]。Gassen等（2014年及2015年）的研究显示，抑郁症患者外周血单核细胞中自噬启动子和Beclin1的表达水平与抗抑郁药物治疗的成功率呈正相关，并且自噬标志物Beclin1和LC3-Ⅱ/Ⅰ的表达水平可预测治疗效果，提示抗抑郁药物发挥作用的机制可能是通过调节机体细胞的自噬水平。脑源性神经营养因子（BDNF）是一种被广泛研究的神经营养因子，其在脑神经元的发育成熟、突触形成中发挥关键作用，研究表明BDNF基因的某些等位基因是抑郁症发病的危险因素[14]。BDNF还能通过调控PI3K及其下游蛋白激酶B(PKB）、m TOR等参与完成细胞自噬活动。在动物实验中，Ali等（2020年）发现脂多糖可导致大鼠大脑皮质和海马区域自噬水平紊乱，而褪黑素可以逆转该变化，使大鼠抑郁样行为改善、自噬相关基因表达水平正常化，当使用自噬抑制剂时能显着消除和逆转褪黑素的抗抑郁、促自噬作用。Shu等（2019年）在慢性轻度应激（CMS）小鼠模型中发现接受氟西汀治疗4周后CMS小鼠的抑郁样行为改善，增加海马LC3的表达和自噬体的形成，进一步体外实验发现氟西汀可促进原代星形胶质细胞中自噬体与溶酶体的融合。与此类似，氟西汀也可通过自噬途径改善产后抑郁模型小鼠抑郁样行为[15]。此外关于自噬对抑郁的负向调控也有相关研究报道，刘昊等（2013年）在慢性不可预知温和刺激（CUMS）大鼠抑郁模型中发现，CUMS后大鼠海马神经元核内异染色质增多，细胞器减少、结构破坏，胞浆中形成大小不等的空泡，可见明显的自噬体，与对照组相比，自噬相关蛋白LC3-Ⅱ比例增高，Beclin1也明显上调。蔡萧君等（2019年）也在相同的抑郁模型中得出了相似的结果，与对照组比较，模型组大鼠海马中LC3-Ⅱ/Ⅰ、Beclin1的表达明显上调，p62的表达下调。上述研究均提示细胞自噬参与了抑郁症的发展进程，并提示自噬对抑郁可能存在双向调控作用。

　　2. 细胞自噬与精神分裂症

　　精神分裂症是青年期常见的一种重型精神疾病，主要表现为妄想、幻觉、冷漠、言语或行为紊乱、社交退缩和认知功能障碍。目前关于精神分裂症的病因及发病机制尚未完全明确，但大量研究表明自噬在精神分裂症的病理生理过程中起着关键调节作用。Horesh等（2011年）在分析死后精神分裂症患者多个大脑区域的基因表达时发现，在BA22区（颞上回的一部分）中存在显着的基因差异性表达，具体是精神分裂症患者ATG（包括BECN1、ULK2、ATG3）表达明显下调。Merenlender Wagner等（2014年）也有相似发现，精神分裂症患者死后其海马样本中的Beclin1 m RNA水平与对照组相比降低了40%。活动依赖神经保护蛋白（ADNP）是大脑形成、发育、神经保护的一种重要调节蛋白，Merenlender Wagner等（2014年）在小鼠精神分裂模型（map6缺陷小鼠）中进一步发现，给予ADNP肽段（NAP）可增强ADNP-LC3相互作用，逆转海马Beclin1 m RNA的下调，同时也使小鼠的行为发生积极变化。精神分裂症断裂基因（DISC1）是精神分裂症患者的关键易感基因，研究者发现其可以通过自噬途径被降解[16]。部分抗精神病药物，如三氟拉嗪和吡莫齐特，其作用机制之一即是通过诱导自噬反应发挥作用[17]。这提示自噬功能障碍是精神分裂症的发病机制之一，以上调自噬作为靶点可能是精神分裂症的有效治疗方法。

　　3. 细胞自噬与自闭症谱系障碍

　　自闭症谱系障碍是一个综合概念，用来描述自幼儿期开始出现社会交流障碍、重复行为、兴趣受限和感觉异常的个体。自闭症谱系障碍是一种常见的、高度遗传的广泛神经精神发育障碍，根据病因可将其分为特发性和综合性：特发性自闭症谱系障碍（病因不明）即通常临床上所说的“自闭症”，是自闭症谱系障碍的主要构成部分；综合性自闭症谱系障碍通常受遗传因素的影响，例如脆性X综合征、结节性硬化症和雷特综合征等[18]。Tang等（2017年）报道了死后自闭症谱系障碍患者颞叶中第5层锥体神经元树突棘密度增加，而发育型树突棘出现修剪缺陷，而且这些缺陷与过度激活的m TOR和受损的自噬相关，他们进一步观察发现神经元自噬缺陷的小鼠会出现突触修剪缺陷和自闭症谱系障碍样行为，表明神经元自噬对调节突触功能和正常大脑发育具有重要作用。类似地，Kim等（2017年）在小鼠发育早期的小胶质细胞中有着相同的发现，自噬缺失后出现突触修剪功能受损，导致树突棘密度增加，小鼠出现自闭症谱系障碍样行为。Zhang等（2016年）通过丙戊酸钠诱导自闭症谱系障碍幼鼠模型，发现模型组的社交能力明显低于对照组和m TOR抑制组，电镜下对照组和m TOR抑制组肉眼可见自噬体，而模型组少见自噬体，进一步取幼鼠海马组织检测LC3-Ⅱ和p62的表达，发现与模型组相比，m TOR抑制组的LC3-Ⅱ表达上调，p62的表达下调，提示模型组幼鼠自噬活动较弱，并且通过抑制m TOR上调自噬可改善幼鼠自闭症谱系障碍样行为。方礼跑（2018年）发现敲除G蛋白偶联受体50(GPR50）会导致小鼠出现重复性和刻板性行为、严重的社交障碍以及学习记忆障碍等自闭症谱系障碍样行为，并进一步证实GPR50能与LC3结合调控线粒体自噬，敲除GPR50时会导致线粒体自噬障碍进而出现自闭症谱系障碍样行为。脆性X综合征是自闭症谱系障碍中最常见的遗传性疾病，由FMR1基因突变引起。Sharma等（2010年）发现敲除小鼠FMR1基因后其m TOR信号通路激活，提示FMR1可能导致神经元自噬活性的改变。此外，Gulbins等（2018年）报道了其他综合性自闭症谱系障碍如结节性硬化症、雷特综合征与自噬的相关性[19]。

　　4. 自噬与其他精神障碍

　　还有部分常与其他疾病相互伴随的精神障碍，如快感缺乏症、双向情感障碍、痴呆和焦虑等，这些精神障碍与自噬的联系也有相关报道。Zhang等（2017年）发现皮下注射皮质酮20 d可诱发雄性大鼠的快感缺乏症并提高自噬标志物水平。Gulbins等（2018年）发现用皮质酮干预15 d的小鼠出现行为学改变，其体内自噬体和自噬溶酶体减少，海马组织中自噬蛋白水平降低。双相情感障碍是一种慢性进行性精神疾病，以情绪波动为特征，伴有躁狂和抑郁发作。脑线粒体功能紊乱是双相情感障碍发病的核心因素，Toker等（2015年）的研究表明，双相情感障碍患者中线粒体功能紊乱是自噬受损的结果。Fang等（2018年）采用双侧卵巢切除模拟绝经期精神障碍的大鼠模型，其表现出抑郁、痴呆和焦虑样行为以及大脑多部位的神经元丢失，并且其海马和杏仁核上的ATG5、Beclin1和LC3-Ⅱ水平升高，海马和前额皮质上的ATG7水平升高，提示更年期抑郁和痴呆相关的大鼠大脑中自噬增强。

　　三、小结与展望

　　目前发现的自噬与精神疾病之间的关联日趋增多，提示自噬失调或功能障碍可能是抑郁症、精神分裂症及自闭症谱系障碍等精神疾病的病理生理过程的一部分。然而较多研究仍处于初级阶段，自噬在一些精神疾病的不同阶段或具体过程中的动态研究尚待深入。通过进一步了解自噬的分子机制及其在精神疾病中的作用，可为临床上部分难治性神经精神疾病提供新的防治思路与方法。

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