神经系统中超极化激活的环核苷酸门控的阳离子通道的分布与作用(3),神经生物学论文

　　五、结语与展望
　　
　　通过以上对HCN通道在神经系统中的分布情况及其可能的生理功能的阐述，我们可以发现HCN通道四个亚型在机体中的分布情况可以成为预测其功能的标志之一，在分布量多的组织或细胞中，HCN通道很可能在该处起到了重要的生理作用。而HCN1、HCN2、HCN3、HCN4四个亚型分布情况的改变，会影响HCN通道在神经系统中的功能及作用。换句话说，HCN通道的异常很可能与神经性疼痛、癫痫、帕金森病等疾病的发生直接相关。例如癫痫，虽然关于HCN通道在癫痫发生过程中如何变化的实验结果并不一致，但是仔细分析这些文献会发现，HCN通道是上调还是下调因癫痫模型的不同而不同，而同一模型又因组织器官的不同而不同，并且这种变化会因细胞类型的不同而不同，甚至在同种细胞的不同部位都存在差异。这说明HCN通道在神经系统具体部位的分布差异决定了其表现出来的作用的差异性，因此在不同的区域有其特定的生理功能，从而和某些疾病相互关联。正因如此，许多研究用于治疗相关疾病的药物的研究者将目光投向了HCN通道。
　　
　　目前一些行之有效的作用于中枢神经系统的药物已经被发现，它们能够调节HCN通道在神经系统中的功能，例如醋唑磺胺和拉莫三嗪，它们通过上调HCN电流而达到抗癫痫的作用[20].而上文中也提到HCN1和HCN2两个亚型与疼痛的关系密切，HCN1和HCN2的特异性阻断剂很可能成为良好的镇痛药。同时，HCN1在致癫期间发挥着重要作用，缺乏HCN1会更容易诱发癫痫，而缺乏HCN2会导致失神性癫痫的发作。这些研究结果都能说明HCN通道在癫痫疾病中也起到重要作用，HCN通道很可能成为治疗癫痫的药物新靶点。而如上文所述，HCN3在基底神经节输出神经元上分布量的增加可能是导致帕金森病人脑基底神经节输出神经元的电活动发生变化的机制。这些研究将HCN通道与一些神经疾病相关联，同样说明了HCN通道不同亚型在神经疾病中的作用也各不相同。
　　
　　总而言之，明确HCN通道四个亚型在神经系统中的分布情况对于分析HCN通道在疾病中的功能与作用有重要意义，也为日后治疗相关疾病及研发相应药物提供了有效靶点。未来研究的方向将会是通过深入研究HCN通道四个亚型在神经系统中的具体分布情况，形象地刻画疾病中这种通道异常的状况，从而更深入地了解HCN通道在疾病中发挥作用的机理及其功能，并最终找到针对HCN通道具体亚型的特异性治疗药物。
　　
　　参考文献：
　　1 He C,Chen F,Li B,et al. Neurophysiology of HCN chan-nels:from cellular functions to multiple regulations. ProgNeurobiol,2014,1121 ~ 23.
　　2 Della Santina L,Piano I,Cangiano L,et al. Processing ofretinal signals in normal and HCN deficient mice. Plo S One,2012,7e29812.
　　3 Lason W,Chlebicka M,Rejdak K. Research advances inbasic mechanisms of seizures and antiepileptic drug action.Pharmacol Rep,2013,65787 ~ 801.
　　4 Bender RA,Soleymani SV,Brewster AL,et al. Enhancedexpression of a specific hyperpolarization-activated cyclic nu-cleotide-gated cation channel（HCN）in surviving dentategyrus granule cells of human and experimental epileptic hip-pocampus. J Neurosci,2003,236826 ~ 6836.
　　5 Jung S,Jones TD,Lugo JN,et al. Progressive dendriticHCN channelopathy during epileptogenesis in the rat pilocar-pine model of epilepsy. J Neurosci,2007,27  13012 ~13021.
　　6 Notomi T,Shigemoto R. Immunohistochemical localizationof Ih channel subunits,HCN1-4,in the rat brain. J CompNeurol,2004,471241 ~ 276.
　　7 Kim CS,Chang PY,Johnston D. Enhancement of dorsalhippocampal activity by knockdown of HCN1 channels leadsto anxiolytic- and antidepressant-like behaviors. Neuron,2012,75503 ~ 516.
　　8 Emery EC,Young GT,Berrocoso EM,et al. HCN2 ionchannels play a central role in inflammatory and neuropathicpain. Science,2011,3331462 ~ 1466.
　　9 Hughes DI,Boyle KA,Kinnon CM,et al. HCN4 subunitexpression in fast-spiking interneurons of the rat spinal cordand hippocampus. Neuroscience,2013,2377 ~ 18.
　　10 Marcelin B,Liu Z,Chen Y,et al. Dorsoventral differ-ences in intrinsic properties in developing CA1 pyramidalcells. J Neurosci,2012,323736 ~ 3747
　　11 Meurers BH,Dziewczapolski G,Bittner A,et al. Dopa-mine depletion induced up-regulation of HCN3 enhancesrebound excitability of basal ganglia output neurons. Neuro-biol Dis,2009,34178 ~ 188.
　　12 Kase D,Inoue T,Imoto K. Roles of the subthalamic nu-cleus and subthalamic HCN channels in absence seizures. JNeurophysiol,2012,107393 ~ 406.
　　13 Chung WK,Shin M,Jaramillo TC,et al. Absence epilep-sy in apathetic,a spontaneous mutant mouse lacking the hchannel subunit,HCN2. Neurobiol Dis,2009,33 499 ~508.
　　14 Du L,Wang SJ,Cui J,et al. Inhibition of HCN channelswithin the periaqueductal gray attenuates neuropathic painin rats. Behav Neurosci,2013,127325 ~ 329.
　　15 Shah MM,Huang Z,Martinello K. HCN and KV7（M-）channels as targets for epilepsy treatment. Neuropharmacol-ogy,2013,6975 ~ 81.
　　16 Wang YP,Sun BY,Li Q,et al. Hyperpolarization-activa-ted cyclic nucleotide-gated cation channel subtypes differ-entially modulate the excitability of murine small intestinalafferents. World J Gastroenterol,2012,18522 ~ 531.
　　17 Young GT,Emery EC,Mooney ER,et al. Inflammatoryand neuropathic pain are rapidly suppressed by peripheralblock of hyperpolarisation-activated cyclic nucleotide-gatedion channels. Pain,2014,1551708 ~ 1719.
　　18 Partida GJ,Stradleigh TW,Ogata G,et al. Thy1 associ-ates with the cation channel subunit HCN4 in adult rat reti-na. Invest Ophth Vis Sci,2012,531696 ~ 1703.
　　19 Almanza A,Luis E,Mercado F,et al. Molecular identity,ontogeny,and c AMP modulation of the hyperpolarization-activated current in vestibular ganglion neurons. J Neuro-physiol,2012,1082264 ~ 2275.
　　20 Liu J,Zhang L,Tu H,et al. Angiotensin II induces pro-tein overexpression of hyperpolarization activated cyclic nu-cleotide-gated channels in primary cultured nodose neu-rons. Neurosci Lett,2012,515168 ~ 173.