冷敏感TRP蛋白在神经元及血管内皮细胞的作用

　　摘    要：　瞬时受体电位（TRP）离子通道蛋白作为传递细胞内外重要的传感器，对于人类健康非常重要，因为至少4个TRP离子通道的突变是疾病的基础。目前，公认的冷敏感TRP蛋白有TRPA1、TRPM8，可以被冷刺激激活，参与机体多种生理反应及病理进程，包括温度传导和疼痛感应等，其对多种神经性、血管性及离子通道疾病的研究均很有必要性和可行性。许多研究学者已经就冷敏感TRP相关蛋白在头痛、哮喘、阿尔兹海默症、缺血再灌注损伤等的结果予以发表，这有利于进一步认识其参与机体生理调节和病理机制的作用。本文主要就TRPA1、TRPM8离子通道蛋白在神经元、血管内皮细胞的表达作用，以及在一些疾病中的调控和未来展望做了综述，以期为相关领域学者今后确定研究方向提供参考和思路。

　　关键词：　冷敏感瞬时受体电位蛋白; 神经元; 血管内皮; 研究概述;

　　Abstract：　Transient receptor potential (TRP) ion channel proteins as the sensor transmitting inside and outside cells are very important for the human health, because the mutations in at least four TRP ion channels are the basis of disease. At present, the recognized cold-sensitive TRP proteins have TRPA1 and TRPM8, which can be activated by cold stimulation and participate in various physiological reactions and pathological processes of the body, including the temperature conduction, pain induction, etc., which has necessity and feasibility for the study of many neurological, vascular and ion channel diseases. Many research scholars have published the results of cold-sensitive TRP-related proteins in headache, asthma, Alzheimer's disease, ischemia-reperfusion injury, etc., which is conducive to further understand its role in participating in the body's physiological regulation and pathological mechanisms. This article mainly reviews the expression effect of TRPA1 and TRPM8 ion channel proteins in neurons and vascular endothelial cells, as well as the regulation and future prospects in some diseases, in order to provide the reference and ideas for scholars in related fields to determine the research direction in the future.

　　Keyword：　cold-sensitive TRP protein; neurons; vascular endothelium; study review;

　　瞬时受体电位（transient receptor potential TRP）家族是在果蝇中发现光导通道后被命名的，基于其氨基酸同源性，哺乳动物的TRP家族被划分为七个亚科，大致有1组和2组，具体概括为1组包含5个亚族（TRPC、TRPV、TRPM、TRPN、TRPA）、2组包含两个亚族（TRPP、TRPML）[1]。近来，又在果蝇、蠕虫中发现了第8个TRP亚族，被鉴定命名为TRPY[2]。其中，TRPN成员在哺乳动物中不进行任何编码[3]。随着对TRP家族的逐步探索，已经明确其包含了30多个非选择性阳离子通道（NSCC），其中大多数可渗透Ca2+、Mg2+等阳离子。TRP成员在感觉信号传导、离子稳态调节、细胞器运输以及其他关键生物活动中起重要作用[4]。TRP通道作为一种多模通道[5]，可能对促血管生成信号和局部微环境的细微变化都很敏感，同时也是血管内皮细胞和内皮祖细胞中Ca2+进入的最常见途径[6]。
 

　　哺乳动物对温度的感觉靠的是TRP离子通道蛋白的传导，机体通过感受器接收各种内外环境的刺激，传到大脑皮层感觉区而产生各种知觉。例如，TRP通道介导疼痛感觉并引发次级神经元的功能，在硬脑膜传出子集中表达，包括含有降钙素基因相关肽（CGRP）的传入子等多种神经元信号，这些信号对于机体的痛觉及整体感觉非常重要。另一方面，其作为重要的疼痛转导物，几乎表达于所有组织，TRP通道感应低pH介质或氧化应激及其他介体，并在炎症或组织损伤部位被大量发现[7]，进一步确证了其对人类的生理病理过程有很大影响，因为至少4个TRP通道的突变是疾病发生的基础[1]。

　　冷敏感TRP通道包括TRPA1、TRPM8，热敏感TRP通道包括TRPV1-4和TRPM2等。但总体而言，皮肤中对冷敏感的接收器数量是热敏感接收器的10倍还多，所以冷敏感TRP蛋白对血管性疾病、疼痛性急症方面的研究十分必要。本文就冷敏感TRP蛋白在神经元及血管内皮细胞的作用进行综述。

　　1.  冷敏感TRP通道蛋白

　　TRPA1、TRPM8可被冷刺激激活。众所周知，TRP家族的成员参与机体的多种感觉反应，包括疼痛感应和温度传导，TRPA1也是其中一个Ca2+可渗透的NSCC。自然状态下，哺乳动物的TRPA1通道可被环境刺激物如丙烯醛[8]、食物中如芥末肉桂和大蒜[9]中的刺激性化合物所激活，其参与体内许多病理生理过程，包括伤害感受、机械转导以及热和氧的传感；同时，TRPA1通道也可被多种内源性病理化合物所激活，如氧化应激产物[10]，并与机体许多疾病进程相关，包括但不限于炎症反应[11]、咳嗽哮喘[12]和疼痛感应[13]等。2012年，FERNANDES等[14]团队发现了TRPV1和TRPA1在功能上有很大程度上的关联，对于疼痛和神经源性炎症方面而言尤为明显 。

　　TRPM在细胞增殖和存活中发挥重要作用。近期的研究表明，哺乳动物的TRPM是NSCC中最大、种类最多的TRP亚家族成员，其在神经元和内皮细胞中广泛表达。TRPM激活后与其他TRP通道相似，允许钠、钙和镁等阳离子进入，引起细胞膜的去极化，而这一过程可以降低通过TRPM及其他途径的钙离子内流能力，主要引起细胞内Ca2+浓度的增加和肌细胞的收缩[15]。TRPM8是一种大的四聚体蛋白，其超过70％的残基位于细胞质中[16]。TRPM8是一种与初级体感神经元轴突相关的物质，其分布是局部聚集到离散的，并且大多数有规律地沿无髓轴突围绕、大小与强度不均一[17]。许多学者着眼于TRPM8，已明确了表达TRPM8的感觉神经元在冷却过程中发挥作用[18]。

　　2.  冷敏感TRP通道蛋白与神经元

　　现在能够明确的是，TRPA1、TRPM8均表达于三叉神经节的神经元中。TRPA1可充当细胞传感器[19]，由于TRPA1是由伤害性感觉神经元的一个子集表达的，故经刺激后的反应可以介导炎症性疼痛，其被激活后会刺激背根神经节（DRG）感觉神经元[20]。MEMON等[21]的研究发现TRPA1通道有助于提升小鼠体感神经元对有害寒冷的敏感性，但是与TRPM8通道无关，并且在小鼠DRG中表达TRPA1的神经元与表达TRPM8的神经元基本不重叠 。TRPM8最初作为一种前列腺特异性蛋白被克隆出来，后来发现TRPM8的mRNA或蛋白分布在三叉神经节和DRG的小直径神经元中，尤其在三叉神经节的神经元中有高表达[22]。REN等[23]量化了成年小鼠TRPM8通过硬脑膜传入神经元的丰度，并且发现经过硬脑膜传入神经元中表达的TRPM8丰度明显低于总三叉神经节神经元的丰度。

　　在头痛方面，EDELMAYER等[24]认为TRPA1因环境刺激物引起的头痛（偏头痛）机制可能是由于三叉神经节神经元中的TRPA1被激活导致CGRP释放，开放了钙激活钾通道（KCa），使内皮细胞超极化并扩散到平滑肌细胞引起血管扩张，缓解痉挛以止痛。MATERAZZI等[25]的研究也已明确：Parthenolide在预防偏头痛方面的作用是通过抑制TRPA1通道发挥的。

　　在退行性疾病——阿尔兹海默症（AD）中也与TRPA1的参与有关。过度的突触损失被认为是AD最早的病理进程之一，人β-淀粉样蛋白寡聚体在星形胶质细胞中广泛诱发钙超载，而星形胶质细胞过度活跃是独立于神经元活动的，并由TRPA1通道封锁修复。这种TRPA1通道依赖性的过度活跃会影响邻近的海马CA1区神经元，从而触发谷氨酸能自发活动的增加[26]。

　　TRPM8被证明是控制神经元膜电位的最佳选择，单独的TRPM8表达对突触传递没有影响[27]。临床前偏头痛研究表明，外源性激动剂激活脑膜TRPM8既可以引起也可以减轻头痛行为，这取决于其他脑膜传入神经是否同时接受到了有害刺激，众多的全基因组关联研究（GWAS）均可表明其在偏头痛中发挥作用[28]。文献[29]报道：TRPM8是治疗冷刺激性疼痛、慢性疼痛和偏头痛的靶标。若头痛患者对于常用的止痛类药效果不佳，或许可以从激活冷敏感系统方面着手，通过这样的离子通道蛋白扩张血管、抗炎抗氧化等机制来止痛。另外，TRPM8的编码基因变异体与偏头痛易感性相关联，一项临床研究发现偏头痛患者的TRPM8基因会出现变异且仅限女性[30]，而关于偏头痛的流行病学发病率调查也显示女男比例为3:1[31]，并且随着社会各方面对女性的压力，差异突出者占总数的75％以上[32]，这也能解释为何女性的发病率是男性的3倍，所以于女性发生偏头痛这一病理改变后检测TRPM8或许更具意义。

　　缺血再灌注进程会伴随神经元损伤，而低温处置可以抑制损害性的神经元凋亡。表达于外周神经系统初级感觉神经元中的TRPM8具有冷敏感性，经缺氧缺血造模的PC12细胞中表达有神经元特异性蛋白MAP-2，而且在降低脑缺血再灌注模型大鼠的局部温度实验中发现，低温会通过激活冷敏感的TRPM8发挥作用，而且被激活的TRPM8对炎症因子TNFα有负调控作用[33]。

　　3.  冷敏感TRP通道蛋白与血管内皮

　　TRPA1通道在血管调节方面的机制研究正引起越来越多学者的关注。刺激内皮TRP通道特别是TRPA1，可以通过激活依赖Ca2+的沿肌内皮界面效应子来促进脑动脉的血管舒张，同时，内皮细胞由ROS产生的脂质过氧化代谢产物通过激活TRPA1通道会诱发大量Ca2+内流[34]，从而引起血管扩张。TRPA1也存在于非神经组织细胞中，如基底尿路上皮和前列腺上皮细胞，尽管这些组织中其功能意义尚未被完全阐释清楚，但可以明确的是，一些内皮细胞中存在的TRPA1通道蛋白可超极化激活脑动脉肌细胞。TRPA1也存在于血管内皮接近底层的平滑肌细胞，并可抑制内向整流钾离子通道（Kir通道）的活性而抵消其舒血管的作用。PIRES[35]的研究表明：血管内皮的TRPA1是缺氧（缺血）的传感器，通过扩张缺血区域从而减少损伤，内皮细胞中TRPA1通道的功能减弱会增加脑梗死的风险。EARLEY[36]的一项研究得出结论：内皮细胞的TRPA1通道是血管舒张信号复合物的一部分，可引发钙离子内流，具体通过调控内皮细胞的KCa、向内纠正心肌细胞钾通道机制。QIAN等[37]认为刺激TRPA1通道会沿内皮细胞的离散位置扩展Ca2+信号效应子偶联，从而引起分级的脑动脉血管舒张。近期的一项研究表明：血流量减少后的感觉障碍是由缺氧致敏的TRPA1激活引起的[38]。TRPA1通道被氧化应激过程产生的化合物激活，这种机制可介导血管对某些病理反应。

　　TRPM基因在血管平滑肌中被检测到，其中以TRPM8最多。血管内皮细胞具有TRPM8的活性表达，并与一些细胞因子有关。TRPM8发挥的多种功能可能与组织激活状态依赖的方式有关，并可介导细胞Ca2+进入和释放[39]。研究表明，TRMP8在神经和血管中均有表达[40]，其在血管中可能功能性地表达于血管内皮细胞、调节血管壁的通透性，以抑制血栓的形成。通过感觉神经的改变，TRPM8通道蛋白诱导血管扩张是取决于血管张力初始水平的。

　　TRPA1和TRPM8均在冷觉刺激下对神经和血管发挥调控作用。TRPA1可影响血管张力，且已被证明在调节脑循环的血流中不可或缺[36]，同样的，TRPM8也已被证明在增加血管张力中发挥作用[22]。因此，冷敏感TRP在控制血管舒缩中的作用已得到很好的确立，二者通过介导血管紧张素来完成对冷刺激的反应。Pan Y[41]的实验已明确二者的协同作用关系：在用TRPA1拮抗剂以及敲除TRPA1基因的情况下，模型鼠无血管收缩反应；而TRPM8也有参与，但被TRPM8拮抗剂明显钝化；另一方面，TRPA1和TRPM8拮抗剂的共同干预明显阻断了冷探针诱导的血管反应，这表明二者以协同方式起作用，以缓解血管收缩。

　　4.  展望

　　TRP通道蛋白功能的改变与许多常见的血管疾病有关，包括高血压、血管闭塞性疾病、神经源性炎症、新生内膜损伤、肺水肿以及缺血再灌注损伤等。最近已经获得了有关TRP通道家族成员在几种对免疫反应改变中具有潜在意义的细胞机制作用新证据[42]。它们在脑膜末梢化学感受神经纤维中的重要性也愈发受到关注，这类NSCC蛋白主要表达在末梢伤害性感受器上，并对温度和炎性物质敏感，在体内可参与组织器官对伤害性刺激的调节，是引起疼痛反应的关键检测器和传感器。

　　TRP家族成员已引起制药行业的极大关注，特别是在感觉神经元（如TRPV1,TRPA1和TRPM8）中显示高表达水平的蛋白，已被认为是感觉神经元起基本作用（例如疼痛，瘙痒和哮喘）的指征与靶标[43]。目前，国外已经开展了一项关于TRPA1和TRPM8激动剂对口咽性吞咽困难患者急性治疗效果的随机临床试验：观察基于脑电图评估对咽事件相关电位（ERP）的影响，结果发现使用TRPA1激动剂或许为临床纠正OD症状提供了新的研究思路[44]。正常血压动物的主动脉在亚低温刺激下可激活TRPA1和TRPM8通道，从而引起非内皮NO合成酶依赖性、非依赖性乙酰胆碱方式的变化[45]。冷敏感通道蛋白能够作用于血管内皮并扩张血管，除了调控血压，也可以为其他心、脑血管疾病的机制研究、新药研发提供依据。另外，关于中枢神经系统脱髓鞘性自身免疫性疾病——多发性硬化也有了初步的实验结论：在进行性多发性硬化症小鼠模型中的伤害感受取决于脊髓TRPA1通道的激活[46]、在复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者疼痛发展过程中TRPA1可能是调控靶标[47]。

　　神经血管单元（NVU）由神经元-胶质细胞-血管构成，是美国NINDS提出的一个中风病治疗的概念模型[48]，它维持着神经元的正常生理功能以及受损神经元的修复。在缺血性脑卒中这一疾病领域，冷敏感TRP蛋白作用于NVU的各环节如血脑屏障，或许能够成为有价值的研究方向。而且同样作为冷敏感通道蛋白的TRPA1或许也存在纠正缺血再灌注病理机制的作用，因为炎性刺激可使TRPA1通道敏感性增加[49]，如前所述的抗氧化、抗炎作用，甚至是抗兴奋性氨基酸毒性，当然也都需要进一步的实验加以验证。

　　冷敏感通道蛋白抑制剂不仅可以作为一种新型的镇痛药，而且还可以作为远距离的药理工具，来研究TRP通道在哺乳动物各种疼痛模型中的作用，特别是在化学诱导的急性神经源性、强直性和神经病理性疼痛模型中可能发挥的重要作用。在未来的动物病理模型以及针对疾病的药理研究方面，TRPA1与TRPM8通道蛋白会是有潜力的探索对象。

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