中药促进创面愈合的治疗作用机制

　　创面愈合是创伤后的病理过程，正常情况下机体可通过自身调节作用呈现出非常协调的愈合趋势，在多种细胞、细胞因子和细胞外基质错综复杂的网络交互调节作用下，伤口在一定时间内得以愈合。但是，临床上也常会出现因感染、血运不畅、神经支配受损，以及自体免疫功能受损等因素导致的伤口经久不愈的病例，临床治疗上比较棘手。具有生肌作用的中草药及中药复方制剂自古以来在临床上常常被用来治疗难以愈合的创面，针对中药促进创面愈合的作用也一直是众多医者研究的热点。本文将从中医药理论及现代医学理论两个方面，对近年来人们在这一领域的研究成果进行总结，阐述中药促进创面愈合的治疗作用机制。

　　1 中医药理论

　　创面久不愈合属于中医外科的疮疡之症，中医理论认为： 外科疾病的发病机理主要是气血凝滞，营气不从，经络阻塞，脏腑功能失调。而疮疡起因以热毒为主，毒、腐、瘀、虚间相互作用使创面形成和发展，根据疮疡初起、脓成、溃后三个阶段，内治分为托、消、补三法，外治则采用箍毒消肿、透脓祛腐和生肌收口三法，故此外用中药治疗疮疡的作用机制可归纳为： 清热解毒、活血化瘀、煨脓长肉及祛腐生肌。

　　1. 1 清热解毒 热毒是中医学独有的概念，毒证则是指火热病邪郁结成毒的一类病症，也是疮疡等急性热病的统称。临床特征是病处局部出现红肿热痛，如在体表则病灶会高出体表皮肤。而清热解毒是中医药独有的用来治疗与热毒有关的病症的一种方法。疮疡是清热解毒药最普遍的主治证，且疗效肯定，不仅见效快，而且疗效持久，停药后病症不易复发。廖运河等[1]选用黄连解毒膏治疗烧伤，组方中的黄连、黄柏、黄芩、大黄等是经典的清热解毒药，具有清热燥湿、解毒泻火的功效，可有效控制并治疗创面局部的感染症状。此外，紫花地丁、金银花、独角莲、牛黄、青黛等具有清热解毒的中药也常被用于疮疡的治疗方剂中[2].有报道分析了大量与疮疡相关的研究文献，整理出中医外科关于疮疡研究的知识图谱并加以分析，其中"清热解毒"是与"疮疡"高度相关的高频关键词[3],这也从一个侧面反映了清热解毒对于疮疡治疗的重要性。

　　1. 2 活血化瘀 久不愈合的创面常因气血凝滞，郁而化热，致使热胜肉腐，血肉腐败而为脓，故临床上治疗常用和营活血、行气化滞之药。而气血的盛衰也直接关系着外科疮疡的起发、破溃、收口等，对整个病程的长短有一定的影响。气虚者难于起发、破溃，血虚者则难以生肌收口，甚至气血虚弱无力抗邪托毒，毒不能随脓出而解，导致邪毒内陷，侵入营血，内攻脏腑，引起危重症的发生。鉴于此，治疗时还必须考虑患者气血盛衰的情况，常用补益托毒之剂，通过补益气血而扶正托毒外出，促使疾病早日康复。因此活血化瘀类中药，如： 当归、川芎、血竭、乳香、没药、红花等在疮疡类治疗方剂中较为常见[4].同样，在疮疡治疗的知识图谱分析中也指出"活血化瘀"与"疮疡"之间的相关性最大。

　　1. 3 煨脓长肉 "煨脓长肉"主要用在疮毒脓泻而新肉不长之时，一般多为创面愈合的中、后期，此时外敷中药，药物通过皮肤和创面吸收，使得局部的气血通畅，增强防御能力，而且创口脓液渗出增多，可载邪外出。"煨脓长肉"不仅具有提脓祛腐拔毒，增加局部脓液渗出的作用，而且渗出的脓液还助于创面肉芽、皮肤的生长，故中医学有"无脓不长肉"之说。
　　
　　"煨脓"是治疗之关键，在"煨脓"的过程中，对"脓"的观察和识别尤其重要。经外用中药"煨"出之脓，并不是坏死组织被溶解后而产生脓液，而是自血管内向外渗出的各种血浆成分，包括大量的中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞以及多种生长因子、炎症介质等，这种渗出不仅能够稀释毒素，增强白细胞的吞噬作用，而且还能够刺激创面肉芽与上皮的生长[5].脓液是疮面气血旺盛的正常代谢分泌物，是人体津液的一种，可以保护疮面湿润不浸渍，保持药物持续的供给，具有滋润濡养疮面，促进疮面生长愈合之功。此外，脓液增多的湿润环境尚可减轻疮面疼痛，减少换药时对疮面的损伤，保护肉芽颗粒，提高疮面上皮化能力，可明显地促进疮面愈合，减少瘢痕挛缩，提高疮面修复的质量[6].

　　1. 4 祛腐生肌 俗话说"腐肉不去，新肉不生",在疮疡后期使用具有祛腐生肌作用的方药，可促进腐肉脱落、新肉生长，从而加速疮口愈合。疮疡局部腐毒壅盛是使用祛腐生肌法的最主要指征，在治疗上，祛腐生肌的作用机理是： （1） 通过中药"祛腐"作用，打破毒、腐、瘀、虚的病理链中最主要的腐毒壅盛的病理改变，用药后一方面利用祛腐药物的解毒作用，缓解腐毒对"好肉"的毒性影响，清除产生腐肉的各种"邪毒",祛除溃疡表面的"腐肉"; 另一方面利用药物本身的腐蚀作用"替代"毒邪的腐蚀作用，促使腐肉转化为脓液而利于排出，此脓液即煨出之脓，色泽常较鲜明，质地较稠厚，无腥臭味，对筋骨无损伤，利于脓液引流、腐肉脱落及新肉生长。通过上述这两方面的共同作用可达到腐肉易脱、脓液易尽的治疗效果。祛腐的代表中药有密陀僧、飞月石、水银、火硝、白矾、雄黄、朱砂、硼砂、轻粉等。（2） "祛腐"后配合"生肌"药物，调理机体阴阳气血，用补虚扶正之药，补益气血，扶助正气，消除羸弱，助养新肉生，使疮口得敛之法，代表中药有生黄芪、象皮、当归、熟地等[2,7].而祛腐生肌治疗时还必须准确把握祛腐药的停药时间，只有当创面新鲜，色泽如石榴子般红艳或表面有白膜时，方提示腐肉的负性作用已经基本消除，可以停用祛腐药，否则过早停药而使用生肌药反而会增加溃烂[8].

　　2 现代医学理论

　　现代病理学认为创伤愈合是再生肉芽组织的充填及上皮组织覆盖而愈的过程。现代医学研究发现生肌类中药促进疮疡愈合的作用机制包括： 创面多种细胞及细胞生长因子间的网络式交互调节作用； 加强创面免疫活性细胞氧化代谢功能； 改善创面微循环； 调节创面 pH 值； 保持创面湿润； 影响创面微量元素，以及提高Ⅲ型胶原与Ⅰ型胶原的表达比例等多个方面。

　　2. 1 创面多种细胞及细胞生长因子间的网络式交互调节作用 巨噬细胞是创面愈合的总指挥[9],一旦机体创伤活动开始，巨噬细胞就能大量分泌多种生物活性物质以及多种酶类物质，包括多肽转换生长因子、白细胞介素、肿瘤坏死因子、血小板衍生生长因子以及一氧化氮等； 酶类物质主要包括胶原酶、弹性蛋白酶、纤溶酶原激活剂等，这些生物活性物质直接引导着机体修复的整个进程。同时巨噬细胞还通过产生大量生长因子影响血管内皮细胞、成纤维细胞、角质细胞和其它类型细胞的增殖和分化，从而促进组织修复。因此，创面愈合过程中巨噬细胞的异常变化常常是创面难以愈合的重要原因。创面分泌物中巨噬细胞的含量已被公认为创面愈合的评价指标[10].很多学者曾以大鼠、家兔、人等为研究对象，分别对多种具有生肌作用的外用中药进行研究，结果均证实： 使用外用中药可以明显提高创面巨噬细胞的数量，促进创面的愈合[11 -13].

　　成纤维细胞是组织修复细胞中最重要的细胞之一，在创面愈合过程中起着至关重要的作用。大量成纤维细胞在伤处增殖聚集，合成和分泌大量的胶原纤维和基质成分，与新生毛细血管等共同形成肉芽组织，填补伤口组织缺损，为表皮细胞的覆盖创造条件。多项研究[14 -15]表明： 生肌类中药在创面愈合过程中可以促进成纤维细胞显着增多，达到加快了创面愈合的目的。目前创面成纤维细胞数量的增多也已成为评价药物促愈合作用的主要指标。

　　促进血管内皮细胞增殖也是外用中药促进创面愈合的作用之一。白芷具有活血排脓，生肌止痛的功效，在生肌类中药中应用十分普遍。白晓智等[16]体外观察白芷活性提取物对人脐静脉血管内皮细胞（humanumbilical vein endothelial cells,HUVECs） 生物学特性的影响，初步探讨其促进创面愈合的可能机制，结果发现： 白芷活性提取物对 HUVECs 有显着的增殖作用。

　　另外在创伤愈合的整个过程中，细胞生长因子也发挥着重要的作用。多年来的研究发现，促进伤口愈合的生长因子有表皮细胞生长因子 （EGF） 、成纤维细胞生长因子（FGF） 、角质细胞生长因子（KGF） 血管内皮生长因子（VEGF） 、血小板衍生生长因子（PDGF） 、神经生长因子（NGF） 、转化生长因子（TGF） 、肿瘤坏死因子（TNF） 等等[17 -18].曾有研究探讨愈创膜及生肌愈皮膏对白兔创面愈合不同时期肉芽组织中表皮细胞生长因子 （EGF） 的影响与创面愈合之间的关系，结果显示： 外用中药能增加早、中期白兔创面肉芽组织的EGF 含量，从而加快创面的愈合[19]1药解毒生肌膏治疗糖尿病大鼠足溃疡获得了明显的疗效，而其作用机制则是通过提高局部肌肉组织中VEGF 和 PDGF 含量而达到促进创面愈合的目的[20].

　　经典古方---生肌红粉膏也被证实其促进创面修复的作用机制是通过诱导碱性成纤维细胞生长因子（bF-GF） 的分泌和释放而实现的[21].
　　
　　细胞的再生与分化依赖多种细胞因子的特异性及相互作用，如： TGF - β 主要作用于成纤维细胞，EGF主要作用于上皮细胞，bFGF 主要作用于内皮细胞和成纤维细胞[22].同时细胞因子相互之间也具有调控作用，PDGF 不仅能直接促进细胞增殖，而且也通过增加VEGF 转录和分泌来发挥促修复作用[23]; bFGF 可以上调 EGF 的产生，二者具有协同作用。因此说，创面修复是依靠细胞与细胞因子间网络式的交互调节作用实现的。

　　2. 2 增强创面免疫活性细胞氧化代谢功能 免疫细胞是白细胞的俗称，包括淋巴细胞和各种吞噬细胞等。

　　细胞吞噬和免疫反应贯穿创面愈合的整个过程，所以创面免疫活性细胞的氧化代谢功能是很重要的。炎症期吞噬细胞进入伤口后识别异物，经过一系列的反应最后把异物消化，此为首次清洁。白细胞在伤口出现的 3 d 内会持续移行直到伤口清洁。有研究显示： 如果有感染，白细胞会不断的移行，吞噬细胞的活动会增加，炎症期就会增长，伤口愈合就会推迟[24].最新研究报道，创伤后的急性心理应激会导致伤口被诱导激活的巨噬细胞减少，产生应激障碍，延迟伤口愈合[25].

　　李应全等[26]应用生肌愈皮膏作用于豚鼠创面实验，结果显示： 生肌膏可增加豚鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，并提高豚鼠淋巴细胞转化率而增强创面免疫功能，加强细胞的氧化代谢功能，促进伤口愈合。

　　2. 3 改善创面微循环 微循环是微动脉和微静脉之间的血液循环，是血液与组织细胞进行物质交换的场所。现代医学证明，细胞在离血液 5 μm 的地方就无法存活。生肌类中药的使用使得血液循环得以改善，创面的新陈代谢增加，血管扩张，新生毛细血管的数量增加，血流量增加，同时吞噬细胞功能也增强，促进淤血与增生的软化组织被吸收。经典的生肌类外用中药方剂被研究证实对毛细血管的新生、增殖具有显着作用[15,27],而新生血管又为创伤组织提供愈合所需的条件与营养，所以微循环的改善在创面愈合中起着至关重要的作用。

　　2. 4 调节创面 pH 值 创伤的愈合与 pH 值有着一定程度的关系。由于开放性伤口内 CO2的逸出，创面经一系列的反应后呈现碱性，而在碱性条件下创面产生的组织毒会影响创面的愈合。很多文献报道应用生肌中药可使创面 pH 由碱性转为酸性，有利于创面的愈合。李春花等[28]经过试验发现： 使用生肌红粉膏可以降低创面 pH,使创面处于微酸性，有利于刺激成纤维细胞增殖，加速创面愈合。同时创面局部微酸性环境可以有效的预防创面局部感染，促进创面修复[29].

　　2. 5 保持创面湿润 人们在对伤口愈合的研究中发现，维持潮湿的环境是对创面细胞或组织的生存、移植及增殖至关重要[30].外用生肌类中药敷于伤口处后，由于其煨脓的作用，使得伤口始终保持湿润，既减轻了创面的疼痛感，又保护了新生的肉芽组织，为愈合和修复创造了条件。

　　2. 6 影响创面微量元素含量 微量元素 Fe、Cu、Zn、Se、Mn 在全身和局部创面肉芽组织血红蛋白中的变化不同，这种不同变化会影响创面愈合[31].李斌等[32]将复黄膏敷于大鼠创面组织，然后对创面中微量元素进行检测，结果发现 Cu 的含量不变，而 Zn 的含量增高。

　　由此可见，生肌类中药可对创面中的 Zn 产生趋化影响，以促进创面愈合。

　　2. 7 提高Ⅲ型胶原与Ⅰ型胶原的表达比例 胶原蛋白是构成创伤修复组织的主要细胞外基质的成分，对于修复过程的完成有着极其重要的作用。胶原也是瘢痕形成过程的决定性因素，因此调控胶原的合成对于减少瘢痕形成有着重要的意义。创面组织中含量最丰富的是Ⅰ型和Ⅲ型胶原。研究证实： Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维含量比与创面无瘢痕愈合呈现负相关[33].杨澔侠等[34]以大鼠背部采取全层皮肤缺损法实验，结果显示： 生肌玉红膏胶原海绵可通过增加Ⅲ型胶原含量等来减轻瘢痕。而在采用马桑提取物治疗小鼠烧伤创面的研究也显示，马桑提取物在抑制烧伤创面Ⅰ型胶原而增强Ⅲ型胶原 mRNA 表达方面起着重要作用，其在促进烧伤创面愈合的同时，也通过调控Ⅰ型与Ⅲ型胶原 mRNA 表达比值而阻止病理性瘢痕的过度增生[35].

　　3 总结与展望

　　生肌类中药可以通过多种机制，调动机体修复机能，促进创面愈合。中医理论讲究药味间的配伍，方剂中的君臣佐使相互配合，发挥功效。现代医学理论则要求从各靶点的角度去阐明作用机制。然而由于中药方剂中药味成分较多，若要真正完全解释生肌类中药中各组分的作用特点，清楚阐明复方制剂的作用机制还需要大量的工作，这是中药走出国门亟待解决的问题，也是制约中药发展的瓶颈。

　　参考文献：
　　[1] 廖运河。 黄连解毒膏治疗烧伤 30 例临床观察[J]. 中医药导报，2007,14（8） : 54 - 62.
　　[2] 陈运。 生肌玉红膏祛腐生肌与促进创面愈合的临床及实验研究[D]. 南京： 南京中医药大学，2012.
　　[3] 杨秦，曾莉，李文林。 中医外科关于疮疡研究的知识图谱分析[J].南京中医药大学学报，2012,28（6） : 535 -537.