乳腺癌靶向药物的作用机制及应用综述

　　乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，其病死率已位居女性恶性肿瘤首位。尽管乳腺癌治疗方法众多，靶向治疗仍然是主要治疗手段之一。通常按照作用机制不同，靶向药物可被分成两大类，一类是靶向肿瘤细胞的药物，如：抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物、PI3K/AKT/mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等；另一类是靶向肿瘤微环境的药物，如抗血管新生的靶向药物等。大量临床数据已经证实，靶点不同，靶向药物的临床疗效、临床应用中面临的问题以及可能的解决策略也各不相同。而靶向药物的临床疗效主要与其在细胞内的作用机制密切相关。因此，本文将乳腺癌靶向药物的作用机制以及临床应用策略等方面的最新进展进行综述。

　　1抗HER2靶向治疗

　　自1984年美国学者首次发现乳腺癌的HER2基因，HER2通路在乳腺癌发生、发展中的重要性逐渐被人们认识，阻断HER2信号通路成为靶向治疗研究的主要策略。

　　按照分子机制，靶向HER2的药物主要分3大类：第1类是单克隆抗体，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，它们分别与HER2受体胞外Ⅳ或Ⅱ区域特异性结合，抑制HER2受体活化；第2类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为拉帕替尼，其可逆地与表皮生长因子受体（EGFR）和HER2受体酪氨酸激酶区的三磷酸腺苷（ATP）位点结合，抑制其酪氨酸激酶活性；第3类药物为单克隆抗体和化疗药的偶联体，代表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine（TDM1），是曲妥珠单抗与抗微管蛋白化疗药物通过二硫键有机结合，既具有靶向作用，又具有化疗效果，可以选择性将化疗药物带入癌细胞中，增强癌细胞凋亡的诱导作用。

　　在抗HER2的靶向药物中，曲妥珠单抗是最早被批准上市的靶向治疗药物。既往在晚期乳腺癌，H0648G和M77001两项关键性研究证明：曲妥珠单抗联合紫杉类药物一线治疗给病人带来生存获益[1-2].其后，在早期乳腺癌，几项大型临床研究已经证明：曲妥珠单抗联合化疗能降低HER2阳性早期乳腺癌病人的疾病复发和死亡风险，显着改善病人预后。因此，指南推荐曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌病人晚期一线以及辅助治疗的标准方案。

　　自从1998年曲妥珠单抗被批准在临床应用，HER2阳性乳腺癌的预后显着改善。但是，越来越多的临床实践证实曲妥珠单抗疗效仍然有限，于是具有不同作用机制的靶向HER2的药物被研发，并应用于临床。新的治疗策略也被广泛探讨，例如不同作用机制的靶向药物联合应用的疗效研究。CLEOPATRA临床研究比较了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，结果显示：相对于曲妥珠单抗联合多西他赛组，双靶向治疗组无进展生存期（PFS）延长了6.3个月（18.7个月vs.

　　12.4个月，HR:0.68,P<0.001），中位总生存期（OS）延长了15.7个月（56.5个月vs.40.8个月，P=0.0002）[3],因此，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛治疗已经取代曲妥珠单抗联合化疗，成为HER2阳性晚期乳腺癌一线优选治疗方案。在新辅助治疗中应用双靶向联合化疗也能显着提高病理完全缓解（pCR）率。NeoSphere研究显示：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（THP）较单靶向曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（TH）显着提高pCR率（45.8%vs.29.0%）[4].NeoALTTO研究也证实：拉帕替尼+曲妥珠单抗联合紫杉醇（LHP）较曲妥珠单抗单靶向联合紫杉醇（HP）进一步提高PCR率（51.3%vs.29.5%）[5].但是，在辅助治疗中，双靶向联合化疗目前尚未取得阳性结果。2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）发表的ALTTO研究未能证明拉帕替尼+曲妥珠单抗双靶向治疗在早期乳腺癌的获益[6],双靶向治疗在晚期和新辅助治疗的获益能否在辅助治疗被证实尚需要进一步前瞻性临床试验验证。

　　大量研究证明，曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌的基础治疗，无论曲妥珠单抗单靶向或双靶向联合化疗均给病人带来生存获益；然而，在临床实践中，70%HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗原发耐药，几乎全部病人在治疗过程中继发耐药[6].如何克服曲妥珠单抗耐药成为抗HER2靶向治疗需要解决的关键问题。目前主要有3种策略用于解决曲妥珠单抗耐药的问题。第1种策略是换用不同作用机制的靶向药物。一项Ⅲ期临床研究证实，在既往用过蒽环及紫衫类药物、曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨显着提高疾病进展时间（TTP）（8.4个月vs.4.4个月，P<0.01）[7],证明拉帕替尼可以克服曲妥珠单抗耐药。

　　EMILIA研究证实，在既往接受紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗耐药的HER2阳性转移性乳腺癌，TDM1二线治疗对比拉帕替尼联合卡培他滨显着降低病人疾病进展风险（PFS:9.6个月vs.6.4个月；HR:0.65,P<0.001），改善总生存（OS:30.9个月vs.25.1个月，HR:0.68,P<0.001）[8].因此，目前临床上TDM1已经取代拉帕替尼成为HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗失败的二线标准治疗。第2种策略是不同作用机制的两种靶向药物联合应用。EGF104900研究显示，曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌继续应用曲妥珠单抗联合拉帕替尼可改善病人总生存，证明不同作用机制的双靶向药物联合治疗逆转曲妥珠单抗耐药[9].第3种策略是找到耐药通路，靶向该通路药物联合曲妥珠单抗治疗。

　　BOLERO-3研究显示，对于接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的病人，曲妥珠单抗+依维莫司联合长春瑞滨对比曲妥珠单抗+长春瑞滨方案延长病人PFS（7.0个月vs.5.8个月，HR:0.78,P=0.0067）[10].因此，PI3K/AKT/mTOR通路活化可能是曲妥珠单抗耐药的主要通路，依维莫司联合曲妥珠单抗治疗有望成为逆转曲妥珠单抗耐药的新策略。

　　2抗血管新生靶向治疗

　　血管新生是导致肿瘤转移的主要原因，因此，靶向血管新生的治疗也是乳腺癌治疗的重要策略之一。目前，可应用于乳腺癌的抗血管新生药物包括：靶向血管内皮生长因子（VEGF）的贝伐单抗和靶向血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）的雷莫卢单抗，以及多靶点的索拉非尼和舒尼替尼。贝伐单抗在晚期乳腺癌治疗中的应用尚存争议。

　　ECOG2100临床研究比较紫杉醇联合贝伐单抗对比紫杉醇单药一线治疗转移性乳腺癌的疗效，结果显示，联合组较对照组PFS延长5.9个月（11.8个月vs.5.9个月，P<0.001）[11].

　　随后的AVADO、RIBBON研究显示，贝伐单抗联合紫杉、蒽环及卡培他滨一线及二线治疗PFS获益程度均显着低于ECOG2100研究，且存在严重不良反应[12-14].因此，2010年12月美国食品药品监督管理局（FDA）撤销了贝伐单抗在晚期乳腺癌的适应证。然而，贝伐单抗在晚期乳腺癌的研究并未终止，IMELDA研究显示，HER2阴性转移性乳腺癌经过多西他赛联合贝伐单抗一线治疗后，卡培他滨联合贝伐单抗维持治疗较贝伐单抗单药维持治疗PFS和OS均获益[15].TINIA研究显示，贝伐单抗联合化疗一线治疗进展后，二线及三线贝伐单抗联合单药化疗无病生存获益[16].

　　尽管以上阳性结果重新唤起人们对贝伐单抗治疗的信心。但是，鉴于获益与风险的评估，2014年美国ASCO进展期HER2阴性乳腺癌治疗指南提出，贝伐单抗只适合于症状严重或危及生命的内脏转移病人[17].贝伐单抗的经验教训提示，针对VEGF的疗效是有限的，我们需要不断研究新型抗血管生成的靶向治疗药物。

　　索拉菲尼（sorafenib）是抗血管生成的多靶点口服药物，能够抑制包括VEGFR等多个受体酪氨酸激酶，从而起到抑制肿瘤生长以及抗血管生成的作用。一项Ⅲ期临床研究表明，索拉菲尼联合卡培他滨一线、二线治疗HER2阴性复发转移性乳腺癌可改善病人PFS（6.4个月vs.4.1个月，HR:0.58,P=0.001）[18].但是，并非所有的抗血管生成药物均获得阳性结果。Ⅲ期临床研究显示，舒尼替尼单药对比卡培他滨治疗既往接受过治疗的HER2阴性晚期乳腺癌并未带来生存获益[19].雷莫卢单抗（ramucirumab）是一种针对VEGFR2的完全人源化的单克隆抗体，多个随机对照Ⅲ期临床研究已经证明其单药或联合化疗在胃癌和非小细胞肺癌的生存获益[20-22].然而，2015年刚刚发表在JCO的ROSE/TRIO-12研究显示，ramucirumab联合多西他赛对比多西他赛联合安慰剂治疗转移性乳腺癌仅有PFS获益趋势（9.5个月vs.8.2个月，HR=0.88,P=0.077），并未达到主要终点[23].上述研究显示，抗血管生成靶向药物在乳腺癌中的治疗尚需深入探讨，未来需要寻找疗效预测靶点，优化获益人群，有针对性地应用抗血管生成治疗，才能给病人带来更大获益。

　　3PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂

　　在乳腺癌的发生发展过程中，PI3K/AKT/mTOR通路发挥重要作用。它一方面处于HER2通路下游，PI3K/AKT/mTOR通路活化参与曲妥珠单抗治疗耐药；另一方面，它还与雌激素受体（ER）信号通路交互激活，参与内分泌治疗继发耐药的发病机制。

　　依维莫司是mTOR靶蛋白的抑制剂，大量研究证明，依维莫司通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性，逆转芳香化酶抑制剂耐药。BOLERO-2研究显示，对于既往口服来曲唑或阿那曲唑治疗失败的绝经后晚期乳腺癌病人，依维莫司联合依西美坦显着延长了病人的PFS（6.9个月vs.2.8个月，P<0.001）[24].TAMRAD研究证明，对于芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后转移性乳腺癌，他莫昔芬联合依维莫司显着改善PFS（8.6个月vs.4.5个月，P=0.0021）[25].2013年一项Ⅱ期临床研究显示，对于芳香化酶抑制剂治疗失败的晚期乳腺癌病人，依维莫司联合氟维司群的中位TTP为7.4个月，疾病稳定（SD）率为35%[26].上述研究结果均提示，对于芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后晚期乳腺癌病人，换用其他内分泌药物联合依维莫司将成为逆转内分泌治疗耐药的新策略。

　　PI3K/AKT/mTOR通路活化位于HER2下游，曲妥珠单抗对HER2的阻断势必继发性带来下游信号通路活化，导致耐药发生。前述BOLERO-3研究已经显示曲妥珠单抗+依维莫司联合化疗逆转曲妥珠单抗耐药。然而，近期发表的BOLERO-1研究未能证实依维莫司+曲妥珠单抗联合紫杉醇一线治疗HER2阳性乳腺癌优于曲妥珠单抗联合紫杉醇疗效。依维莫司+曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的失败告诉我们，PI3K/AKT/mTOR活化可能是曲妥珠单抗治疗耐药的继发现象，对于曲妥珠单抗治疗敏感的病人，这种通路的活化可能不占优势。这样的结果也提示我们需要进一步前瞻性研究，寻找疗效预测的靶点，明确真正从依维莫司靶向治疗获益的人群。

　　4其他靶向治疗药物
　　
　　CDK4/6抑制剂是细胞周期阻滞剂。Ⅱ期研究结果显示，CDK4/6抑制剂哌泊塞克雷（palbociclib）联合来曲唑对比单药来曲唑一线治疗绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌病人，PFS显着获益（20.2个月vs.10.2个月，P<0.001）[27].基于Ⅱ期试验取得的重大成果，2015年2月美国FDA加速批准了palbociclib联合来曲唑作为初始方案治疗绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。

　　另一个曾经有影响的靶向药物是PARP抑制剂，它主要通过影响DNA损伤修复，造成DNA损伤累积，最终诱导肿瘤细胞凋亡。PARP抑制剂最早的研究是在治疗三阴性乳腺癌方面。既往II期临床研究显示，PARP抑制剂iniparib联合吉西他滨联合卡铂（GC）治疗转移三阴性乳腺癌，病人的PFS和OS均获益（PFS:5.9个月vs.3.6个月，P=0.01;OS:12.3个月vs.7.7个月，P=0.01）[28].但进一步Ⅲ期研究并没有取得阳性结果[29].究其原因，三阴性乳腺癌是异质性疾病，PARP抑制剂并非对全部三阴性乳腺癌治疗有效，只是对部分存在DNA修复缺陷的乳腺癌有效，2011年发表的Ⅱ期临床研究显示，iniparib联合GC方案新辅助化疗病理评估达RCB0/1比率的病人BRCA1/2突变病人最高（BRCA1/2突变者：100%,BRCA1/2非突变者：43%）。未来PARP抑制剂的研究需要寻找疗效预测指标，BRCA1/2基因突变乳腺癌由于存在DNA修复异常，可能是PARP抑制剂单药或联合铂类方案化疗的优势人群。

　　总之，随着分子生物学的发展，乳腺癌已经进入靶向治疗时代。对于HER2阳性乳腺癌，晚期和新辅助双靶向治疗取代单靶向治疗成为治疗的标准，抗血管生成治疗已经从阻断VEGF走向阻断受体及下游信号通路的研究；mTOR抑制剂和CDK4/6抑制剂逆转内分泌治疗耐药；PARP抑制剂研究已经从三阴性乳腺癌走向靶点选择，可能对BRCA1/2突变乳腺癌更有效。随着新的靶向药物不断研制成功，需要前瞻性研究确定疗效预测指标，进一步优化获益人群，使乳腺癌靶向治疗疗效最大化。