乳腺癌从个体化治疗到精准医学的转向

　　第14届St. Gallen国际乳腺癌会议于2015年3月在奥地利维也纳召开，该会议两年召开一次。

　　此次会议的主题是"个体化治疗到精准医学",讨论更新国际早期乳腺癌专家共识（St. Gallen 共识）。共识专家团汇集了来自全球的乳腺癌外科、内科、放疗、基础医学、预防医学和公共卫生等各个领域的专家。会议聚焦早期乳腺癌治疗决策的个体化、精准医学和大数据等内容。 本文就会议成果谈几点笔者体会。

　　1 大数据时代临床研究结果解读

　　1.1 临床研究优化治疗方案 1896 年，乳腺癌根治术的实施开启了乳腺癌标准化手术治疗的历程。2002年，保乳手术长期随访结果得以公布。

　　内分泌治疗方面，从20世纪初行卵巢切除术治疗乳腺癌，发展到20世纪60年代发现乳腺癌的雌激素受体（ER），随后他莫西芬、芳香化酶抑制剂不断得到临床研究和应用。辅助化疗方面，1974年开始CMF临床研究，1997年抗人类表皮生长因子受体2（HER2）开启了靶向治疗时代。乳腺癌的综合治疗模式越来越成熟，早期乳腺癌的治疗效果不断提高。

　　200年来大量的临床研究数据弥补了既往传统的医学模式和个体医生临床经验的不足，能够增加人类对乳腺癌的认识和了解，更有利于全面评价和比较现有的治疗方案，更好地论证新的治疗方法的疗效和安全性，进而探索疾病的防治策略，从而改变治疗领域的临床实践指南。

　　辅助化疗领域的临床研究结果不断改变可手术病人的术后治疗模式，需要化疗病人的辅助化疗标准已经建立。通过B-15、US9735、E1199等临床研究，我们能够更清晰地选择合理的化疗方案和疗程。如AC方案代替了CMF, AC-T方案（多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉类）的方案优于AC,而加用卡培他滨或吉西他滨并没有改善预后[1];而不含蒽环的TC方案优于AC.化疗基础上加用1年曲托株单抗，可以显着提高HER2阳性病人疗效。

　　同时，NSBAP B-36的研究结果表明，对于危险度不高的早期乳腺癌病人，6个周期的FEC方案（5-氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺）疗效等于4个周期的AC[2].而BCIRG 005研究证实AC-T的疗效等于TAC[3].所以，早期乳腺癌术后化疗基本就是3套方案，即 AC、TC和 AC续贯T.至于紫杉药物的选择，可以优选紫杉醇2周一次的密集方案或多西他赛3周疗法，还可以选择紫杉类周疗法。

　　1.2 临床研究推动治疗指南的制定和修改 近年来进行的临床研究逐步回答了辅助内分泌治疗中的一些关键问题，即不同月经状况病人的药物选择和最佳疗程。对于激素受体阳性的病人，早期辅助治疗的选择与是否需要将疗程延长到10年，ATLAS、aTTom研究数据已给予了临床实践肯定的回答。aTTom 和 ATLAS 共同证实持续三苯氧胺（TAM）治疗5年后可逐步降低复发率。ATLAS研究入组 6846 例绝经前 HR 阳性病人，证实 10 年TAM治疗能够进一步降低乳腺癌复发率和病死率[4]. MA17试验是TAM治疗5年后，再序贯使用来曲唑5年的研究，该研究显示后续辅助内分泌治疗使用AI对合适病人有效；亚组分析显示，诊断时绝经前但TAM治疗后达到绝经者，来曲唑后续强化辅助治疗后，较诊断时绝经后的病人获益更为显着[5].鉴于这些结果，绝经前激素受体（HR）阳性病人TAM治疗5年后，如果仍然处于绝经前状态，可以选择继续行TAM治疗至10年；如果已经处于绝经后状态，可以选择AI继续治疗5年。

　　对于HR阳性病人，是否需要行卵巢功能抑制，以及是否加用芳香化酶抑制剂。2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议公布的TEXT和SOFT联合分析中，卵巢功能抑制（OFS）联合 AI（OFS+AI）优于OFS联合TAM（OFS+TAM），为绝经前HR阳性早期乳腺癌病人的内分泌治疗提供了新的治疗选择[6].但同年的SABCS公布的SOFT研究结果，在TAM基础上加用OFS,总人群5年无病存活率（DFS）无疗效优势（P=0.10）[7].

　　但是在SOFT研究的亚组分析中，未接受化疗的低危病人，联合OFS治疗获益并不显着，而既往接受化疗亚组病人OFS获益则较为明显：5年无乳腺癌复发时间（BCFI）比较，TAM+OFS 较TAM绝对获益4.5%,AI+OFS 较TAM 绝对获益7.7%.更引人注意的是OFS获益在年龄<35岁亚组中非常显着 :TAM + OFS 较 TAM 5 年 BCFI 绝对获益11.2% ,AI + OFS 较 TAM 5 年 BCFI 绝对获益15.7%.基于这些结果，在2015 年St. Gallen共识专家投票中，多数专家支持<35岁病人、累及≥4枚淋巴结的病人选择加用OFS,对于化疗后仍处于绝经前的病人及Ⅲ级病人，半数以上专家支持选择OFS.对于选择OFS后，联合AI还是TAM,考虑到临床收益与副反应等问题，专家更倾向于在4枚及以上淋巴结转移和其他因素的高危病人中采用OFS+AI.

　　1.3 临床研究带来新的医学策略的思考与变革ATAC研究针对绝经后的病人，随访10年的数据证实了AI较TAM可以显着改善DFS[8],确立了AI在绝经后早期乳腺癌病人辅助治疗中的地位。为了进一步权衡AI和他莫西芬在辅助治疗中的副反应、费用及临床获益，寻求更好的治疗模式，BIG1-98研究中对病人的临床病理因素包括ER、孕激素受体（PR）、HER2、Ki-67、年龄、肿瘤大小、淋巴结阳性数目及肿瘤周围血管浸润情况进行分析，对不同治疗组的病人进行预后的比较，判断不同病人适宜的治疗模式。把不同因素进行了组合之后将病人分为低危、中危、高危组。认为今后高危组病人（细胞学分级3级或Ki-67高表达、累及4枚及以上淋巴结）更应选择5年的AI治疗[9].

　　在绝经后晚期病人的治疗中，辅助治疗使用TAM的病人复发转移后可以选择换用AI,但是对于辅助治疗中使用AI后复发、转移的"后AI时代"病人，晚期内分泌治疗应当如何选择呢？GlobalConfirm研究证实在经内分泌治疗的绝经后HR阳性乳腺癌病人中，氟维司群 500 mg 的疗效优于250 mg[10].2014 年，SABCS 中报道的 China Con-firm 研究在中国人群中再次证实了氟维司群500 mg二线治疗的疗效优于250 mg 这一结论，并且亚组分析表明在经AI治疗后复发转移的病人中，氟维司群500 mg治疗组病人的无进展生存期（PFS）较250 mg治疗组延长1倍（5.8个月vs. 2.9个月，HR=0.65），提示对于AI治疗失败的病人选择氟维司群500 mg可增加临床获益。